经导管人工肺动脉瓣膜系统

受理号： CQZ2101043

医疗器械产品注册技术审评报告

产品中文名称： 经导管人工肺动脉瓣膜系统

产品管理类别：第三类

申请人名称： 杭州启明医疗器械股份有限公司

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

目  录

基本信息 3

一、申请人名称 3

二、申请人住所 3

三、生产地址 3

技术审评概述 4

一、产品概述 4

二、临床前研究概述 6

三、临床评价概述 10

四、产品受益风险判定 16

综合评价意见 17

基本信息

一、申请人名称

杭州启明医疗器械股份有限公司

二、申请人住所

浙江省杭州市滨江区江陵路88号2幢3楼311室

三、生产地址

浙江省杭州市滨江区江陵路88号2幢2楼B区、 3楼311室

技术审评概述

一、产品概述

(一) 产品结构及组成

该产品由肺动脉瓣膜和输送系统组成，其中输送系统包括输送 导管系统和压缩装载系统。肺动脉瓣膜由自扩张镍钛合金支架、猪 心包材质的瓣叶和裙体及缝合线组成。肺动脉瓣膜经化学液体灭菌， 输送系统经环氧乙烷灭菌，一次性使用。

图1肺动脉瓣膜

图2 输送导管系统

图3 压缩装载系统

(二) 产品适用范围

适用于严重肺动脉瓣反流(≥ 3+) 的有自体右心室流出道的先 心病术后患者(年龄≥12岁，体重≥30kg) ，患者需经心内和心外科 医生团队系统评估有肺动脉瓣置换手术指征，但患者不能进行外科 手术或为延迟患者下一次外科手术时间，且患者病情适合采用本产 品进行治疗， 患者解剖学结构能使用本产品(如右心室流出道长度 大于20mm、肺动脉主干长度大于20mm等，详见说明书) 。本治疗不 能代替外科心脏直视手术。

(三)型号/规格

表 1  型号规格

(四)工作原理

经导管人工肺动脉瓣膜系统采用介入治疗方法，使用前通过压 缩装载系统将肺动脉瓣膜装载至输送导管系统内；使用时在医学影 像设备的监控下，通过建立好的血管通路将输送导管系统推送至预 期位置，操作输送导管系统手柄完成瓣膜的释放及输送导管系统的 回撤。释放后的肺动脉瓣膜通过双喇叭口设计及瓣架的径向支撑力 锚定至预期位置，代替功能退化的自体瓣膜，构建正常的血流通道。

二、临床前研究概述

(一) 产品性能研究

1. 产品技术要求研究

2. 产品性能研究

瓣膜性能包括外观和尺寸，植入短缩率，支架慢性外向力和径 向支撑力， 支架冶金结构 (晶粒度和显微清洁度) ，支架相变温度

Af，流体动力学(脉动流、稳态前向流，稳态泄漏) ，可视性，瓣 膜材料心包拉伸强度 (断裂力、伸长率) ，缝合强度，瓣膜安装释 放性能，瓣膜耐久性，支架疲劳，MRI兼容性，心包膜热皱缩温度， 耐腐蚀性，瓣叶厚度，支架壁厚，瓣膜抗移位性能，化学性能研究 ( 酸碱度、紫外吸光度、重金属、非挥发物、戊二醛残留量、异丙 醇残留量 ) 。

输送系统性能包括外观和尺寸，水合性判定，输送导管密合性 (气体密合性和液体密合性) ，耐腐蚀性， 射线可探测性，模拟使 用，压缩装载系统性能，导丝通过性，导管鞘兼容性，追踪性、推 送性、抗弯曲/扭结、释放准确性、释放时间， 回撤性能，导管峰值 拉力，输送导管系统与瓣膜连接强度，释放力，化学性能研究( 还 原物质、重金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、 EO和ECH残留 量 ) 。

(二)生物学特性

经导管人工肺动脉瓣膜系统由肺动脉瓣膜和输送系统组成，其 中输送系统包括输送导管系统和压缩装载系统。肺动脉瓣膜为植入 器械， 与循环血液长期接触；输送导管系统与循环血液短期接触； 压缩装载系统不直接接触人体。按照GB/T 16886系列标准对所有部件

分别进行了生物相容性评价，具体评价项目见下表：

(三) 生物安全性

该产品的瓣膜部分采用了猪心包。 申请人从原材料选取和采集、 原材料和供应商管控、生产过程管控、产品处理工艺方法控制、质 量体系保证等方面进行了论述， 并参照YY/T 0771系列标准、 GB/T 16886.20标准和动物源性医疗器械注册技术审查指导原则等要求对 瓣膜的抗钙化、免疫原和病毒灭活的性能进行了验证，结果符合要 求，相关生物安全性风险可控。

(四)灭菌

该产品由肺动脉瓣膜和输送系统组成，其中输送系统包括输送

导管系统和压缩装载系统。瓣膜部分采用了化学液体戊二醛溶液灭 菌， 输送系统采用了环氧乙烷灭菌。无菌保证水平可达10-6。以上 部件均无菌提供， 一次性使用，不可二次灭菌。其中瓣膜植入前需 按照说明书进行清洗， 已提供戊二醛残留的验证报告，证实清洗后 的残留在人体安全范围内。输送系统的环氧乙烷残留量符合放行要 求。

(五)货架有效期和包装

该产品由肺动脉瓣膜和输送系统组成，其中输送系统包括输送 导管系统和压缩装载系统。 肺动脉瓣膜在0-25℃条件下经过了实时 老化验证。输送系统分别经过了加速老化验证和实时老化验证。上 述老化试验均包括产品稳定性、包装完整性和模拟运输试验。瓣膜、 输送系统的货架有效期均为2年。

(六)动物研究

该产品通过选用猪的动物试验确认了产品性能及安全性。评价 指标包括有效性指标( 即刻手术成功率，各时间点肺动脉瓣血流动 力学、瓣膜反流、跨瓣压差、瓣膜位置等影像评估) 和安全性指标 (支架结构完整性、钙化情况、血栓形成分析、病理切片 ) 。 动物 试验结果表明，产品达到预期设计要求。

三、临床评价概述

申报产品采用临床试验路径进行临床评价，提交了1项境外临床 试验和1项境内临床试验。

(一) 境外临床试验

境外临床试验在10家临床试验机构开展，为前瞻性、多中心、 单组目标值临床试验设计，试验目的为评估申报产品用于治疗因先 天性心脏病接受过外科手术修复右心室流出道后有严重的肺动脉瓣 返流(伴或未伴RVOT狭窄) ，有自体右心室流出道的患者的安全性 和性能。临床试验计划入组80例受试者，实际入组83例(SS集)， 实际植入79例(FAS集)， 完成1年随访69例。

1. 试验方案

主要安全性评价指标包括术后12个月瓣膜或手术相关的死亡、 或再次(外科或植入) 手术的发生率、术后1个月主要心脑血管不良 事件(MACCE) 。主要有效性评价指标包括瓣膜成功释放和植入、血 流动力学表现(术后30天超声心动图( TTE ) 测量平均跨瓣压差) 、 随访期间(术后30天、 6个月、 12个月、2年、 3年) 肺动脉返流改善 或消失、结构性瓣膜衰败情况(包括支架断裂、瓣叶活动降低、瓣 叶增厚和钙化) 。次要安全性评价指标： 随访期间特定事件(器械 移位/栓塞，瓣膜血栓形成、血栓栓塞、出血、瓣周漏、心内膜炎、 非结构性功能障碍、取出、溶血、心律失常) 的发生率及所有其他 严重不良事件发生率，次要有效性评价指标：瓣膜功能改善情况 (术后1个月经胸超声心动图TTE和术后6个月MRI测量肺动脉瓣返流 减少至轻度或以下)。

2. 试验结果

主要安全性评价指标：植入后12个月评估的69名患者中，无死 亡或再次手术情况。术后1个月主要心脑血管不良事件(MACCE)在

FAS集79名患者中，有1名发生MACCE，发生率为1.3% ( 95%置信区间

[0.2%，8.7%] )，低于假设的5.5%，95%置信区间上限低于设定的目 标值16%。

主要有效性评价指标：瓣膜成功释放和植入的成功率为100%，  血 流 动 力 学 表 现 为 71 名 受 试 者 术 后 1 个 月 平 均 跨 瓣 压 差 为  10.48±9.06mmHg， 与基线平均跨瓣压差13.32±9.81mmHg相比无统计  学差异。随访期间肺动脉返流改善或消失：筛选期评估的77名受试  者， 13名( 16.9% ) 有中度返流， 64名( 83.1% ) 有重度返流。植入  12个月后评估的69名受试者， 33名( 47.8% ) 无返流，27名( 39.1% ) 为轻微返流， 9名( 13.0% )为轻度返流，受试者均表现出返流改善。 术后6个月出现13例器械退化，包括11例I型瓣膜支架断裂(定义为  ≥1个菱形格筋条断裂，支架完整性保持) ，2例瓣膜支架折叠。

次要安全性评价指标：截止2019年底发生92例不良事件， 35例 与器械相关，发生14例严重不良事件，其中5例与器械相关，包括胸 膜炎胸痛、瓣膜血栓形成(2例)、广泛复杂性心动过速、发热。

次要有效性评价指标瓣膜功能改善情况：植入1个月后通过TEE 测量所有79名受试者均未出现轻度以上肺动脉返流， 其中47名 ( 59.5% ) 无返流，29名( 36.7% ) 为轻微返流， 3名( 3.8%) 为轻度 返流。

(二) 境内临床试验

境内临床试验在6家临床试验机构开展，为前瞻性、多中心、单 组目标值临床试验设计，研究目的为评价申报产品用于右室流出道

狭窄的先天性心脏病心脏外科纠治术后并发严重肺动脉瓣反流患者 中的可行性、安全性和有效性。临床试验计划入组44例受试者，实 际入组55例， FAS集55例， PPS集44例， SS集55例。

1. 试验方案

主要评价指标为术后6个月随访右心室反向重塑及右心室功能改 善率，定义为6个月随访时通过CMR测量右心室舒张末期容积指数在 正常范围内，即RVEDVI≤108mL/m2。可行性终点为急性手术取得成功 (以血管造影术和创伤性血流动力学评估装置放置和功能稳定) 。  安全性终点为术后48小时内发生手术相关的临床事件(死亡、严重 心律失常、心包填塞、紧急或急症变化以致手术右室流出道、肺动 脉穿孔破裂、心源性休克、心内膜炎) 或使用肝素/阿司匹林(出血 事件) ，术后1年、 2年、 3年、 4年和5年发生的所有死亡事件(心源 性死亡、非心源性死亡和其他原因导致的死亡) 和卒中发生率。次 要研究终点为包括术前、术后1年和术后5年随访时的影像学和临床 参数变化：CMR参数：校正右室容积、RV EF、PR严重程度， 超声心动 图测量参数：二维图像人工肺动脉瓣位置集Doppler血流动力学测定 RVOT和PV血流速度V、跨瓣压差， MAX PG，Mean PG，PR严重程度，功 能状态( NYHA心功能分级)。性能终点：将瓣膜装载至输送系统，  经输送系统送至肺动脉瓣，准确释放肺动脉瓣，完整回撤输送系统。 出院时手术成功率： 出院时人工肺动脉瓣功能正常，且无主要不良 事件( MAE )， 肺动脉瓣功能正常，定义为术后24小时或出院时(任 何一个先到达的时间点) 心电图、经胸超声心动图、X线胸片显示经

皮介入人工心脏瓣膜的位置以及功能正常。

2. 试验结果

主要评价指标：FAS集术后6个月随访右心室反向重塑及右心室 功能改善率为98.0%，将终点事件缺失按最差法结转， 改善率为89.1% ( 95%置信区间 [77.8%，95.9%] )。 PPS集术后6个月随访右心室反向 重塑及右心室功能改善率为97.7% ( 95%置信区间 [77.8%，95.9%] )， 均大于假设的60%，95%置信区间下限均大于设定目标值37%。

次要评价指标：受试者CMR参数校正右室容积舒张末期容积指数 术后6个月相较术前平均下降53.56±17.00mL/m2，右室舒张末期容积 指数平均下降39±11%，术后12个月受试者肺动脉平均跨瓣压差相较 术前下降2.75±6.20mmHg，术后12个月受试者肺动脉最大跨瓣压差相 较竖线下降 4.60±16.01mm。 RVEF 术后6 个月相较术前平均下降 3.86±14.87%。术后12个月随访时，受试者肺动脉瓣返流严重程度较 术前的中到重度返流有不同程度改善，无中度以上返流，大部分 ( 90.6%) 受试者纽约心功能分级(NYHA) 相较术前明显改善。可行 性终点： 急性手术取得成功率为92.7%。出院时手术成功率为87.3%。 器械性能终点指标均为非常满意。

安全性终点：术后48小时1例( 1.8%) 受试者发生感染性心内膜 炎。术后48小时无死亡，严重心律失常，心包填塞，紧急或急症变 化以致手术右室流出道、肺动脉穿孔破裂、心源性休克、出血等事 件发生。术后1年随访时受试者全因死亡为2例( 3.6% )，均为心血 管源性死亡。 1例与试验器械可能有关， 与手术可能有关， 1例与试

验器械可能无关、与手术可能无关。术后12个月内，5例( 9.3%)受 试者发生感染性心内膜炎， 2例( 3.6% )心律失常， 1例( 1.9%)受 试者出现栓塞， 1例( 1.9% )受试者出现严重出血， 1例( 1.9%)受 试者出现瓣膜移位，1例( 1.9%) 受试者出现严重血管并发症。46例 受试者发生不良事件179例次，13例受试者发生严重不良事件18例次， 8例受试者发生严重不良反应11例次，未出现瓣膜支架断裂。

(三) 其他临床安全有效性证据

申请人提供了申报产品临床试验结果与外科治疗手段、Harmony、 Melody等同类产品的对比，进一步论证申报产品的临床安全有效性 和临床使用受益大于风险；境内临床试验未出现瓣膜支架断裂，境 外临床试验出现11例瓣膜支架断裂，均为轻度( I型) 支架， 申请人 分析断裂原因为境外临床试验肺动脉瓣膜选型偏大导致，断裂主要 发生在支架近段特别是RVOT段(流入端的位置) ，RVOT位置肌肉发 达，加之瓣膜选型偏大，反复不断的高强度肌肉收缩造成支架断裂。 申请人针对产品支架断裂对患者的影响进行分析，结果显示对左室 射血分数、右室流出道平均压差、平均肺动脉瓣跨瓣压差、肺动脉 收缩压等瓣膜血流动力学未产生不良影响，并与同类产品Harmony、  Melody的支架断裂发生率进行对比， 同时申请人在说明书中根据境 内外临床试验的研究情况明确产品术前选择尺寸方法等内容，并计 划在上市后临床随访中进一步对支架断裂风险或结构缺陷进行亚组 研究。

四、产品受益风险判定

该产品受益主要是用于严重肺动脉瓣反流(≥ 3+) 的有自体右 心室流出道的先心病术后患者(年龄≥12岁，体重≥30kg ) 的治疗， 目前境内尚无同类产品上市，该产品为患者提供了外科开胸手术之 外的一种治疗选择。患者需经心内和心外科医生团队系统评估有肺 动脉瓣置换手术指征，但患者不能进行外科手术或为延迟患者下一 次外科手术时间， 且患者病情适合采用本产品进行治疗提供治疗。

该产品潜在风险主要包括术后器械断裂、折叠或移位、因瓣膜 问题导致的再手术情况、瓣膜失功、瓣膜血栓形成、瓣周漏、非结 构性功能障碍、取出、冠状动脉受压迫、PA损伤/阻塞、 RVOT通道破 裂、三尖瓣腱索损伤/断裂、心内膜炎、溶血、心律失常、与瓣膜相 关的死亡、出血及栓塞事件等。申请人开展上市后研究对上述情况 进行长期随访。

经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品上市带来的受益 大于风险。

综合评价意见

本申报产品属于创新医疗器械(创新编号：CQTS1900048 )。申  请人的注册申报资料符合现行要求，依据《医疗器械监督管理条例》 (国务院令第739号) 、医疗器械注册与备案管理办法(国家市场监  督管理总局令第47号) 等相关医疗器械法规与配套规章，经系统评  价后，建议准予注册。

2022年7月4 日