一次性使用冷冻消融球囊导管

受理号： CQZ2100525

医疗器械产品注册技术审评报告

产品中文名称：一次性使用冷冻消融球囊导管

产品管理类别：第三类

申 请 人 名 称：宁波胜杰康生物科技有限公司

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

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目  录

基本信息  3

一、申请人名称  3

二、申请人住所  3

三、生产地址  3

技术审评概述 4

一、产品概述 4

二、临床前研究概述  5

三、临床评价概述  6

四、产品受益风险判定  10

综合评价意见  12

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基本信息

一、申请人名称

宁波胜杰康生物科技有限公司

二、申请人住所

宁波杭州湾新区滨海四路 777 号 B 区 3 号楼

三、生产地址

宁波杭州湾新区滨海四路 777 号 B 区 3 号楼

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技术审评概述

一、产品概述

(一)产品结构及组成

产品由球囊、导管主体(真空外管、真空内管、回气管、 进气管、缓冲管、保护管) 、手柄(手柄座、回路连接管、真 空连接管、接头) 组成。产品经环氧乙烷灭菌，一次性使用。

(二) 产品适用范围

该产品与特定的冷冻消融设备配合使用， 用于 T1 期非肌层 浸润性膀胱癌(NMIBC) 成人患者，在首次经尿道膀胱肿瘤电 切术(TURBt)后进行冷冻消融的辅助治疗。

(三)型号/规格

SS160-5004 、SS160-5006 、SS160-5008

(四)工作原理

本产品与冷冻消融设备(以下简称“设备”) 连接，在内镜 视野下，球囊接触靶组织，设备启动冷冻模式，将液氮输送至 导管前端的球囊，球囊内充盈液氮，利用液氮相变吸热，使靶 组织迅速降温，从而损毁靶组织，冷冻完成后，设备启动复温 模式，将常温氮气输送至导管前端的球囊，使靶组织温度升高 解冻，进一步破坏靶组织细胞，循环两次，达到治疗目的。

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二、临床前研究概述

(一) 产品性能研究

该产品性能指标包括外观、尺寸、导管的泄漏、导管断裂 力、氮气循环回路的通畅性、导管的绝热性、球囊表面温度、 导管冰球解冻时间、球囊的极限使用压力、导管通过性、还原 物质、重金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残 留量、无菌、细菌内毒素。

申请人提交了不同球囊直径导管通过性、进气压力与球囊 内压关系、温度稳定性及消融时长、产品关键参数、冷冻温度 对组织损伤程度、制冷剂流量控制功能、低温(液氮) 使用条 件下产品材料影响、进气回气管路耐受冷冻介质、球囊近端缓 冲管路、球囊耐受冷冻介质、真空管路耐受负压等性能研究资 料，并提交了产品技术要求与产品检测报告，检测结果与产品 技术要求相符。

(二) 生物相容性

产品中所含球囊与导管主体的真空外管与患者直接接触， 产品从内镜器械通道进入人体，与患者损伤表面短期接触，依 据《GB/T  16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第 1 部分:风险管 理中的评价与试验》标准进行了生物相容性评价,通过生物学试 验证明该产品生物相容性风险可接受。

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(三)灭菌

该产品以无菌状态提供， 采用环氧乙烷灭菌。申请人提供 了灭菌过程确认报告,  证实产品无菌保证水平( SAL)满足要求， 环氧乙烷残留量不大于 10μg/g。

(四) 产品有效期和包装

申请人提供了有效期研究资料，通过加速老化试验和实时 老化试验确定产品有效期。该产品货架有效期为三年。

申请人提供了无菌初包装的确认资料，并通过静荷堆码试 验、抗压试验、垂直冲击跌落试验等方式， 证实包装完整性符 合设计要求。

(五)动物研究

申请人选择 15 只比格犬作为受试动物， 病理分析观察冷冻 消融后急性( 即刻 ) 、亚急性(术后 2 周) 和慢性(术后 3  个 月 ) 组织变化情况，术中测量冷冻中膀胱不同部位的温度，且 随时间的变化情况。术中未发生动物死亡或膀胱穿孔，随访过 程中也无感染等并发症发生。组织学证据表明冷冻治疗深度可 以穿透肌层，术后冷冻中心坏死区域逐步被胶原纤维所取代。 实验结果表明产品安全性、可行性满足设计要求。

三、临床评价概述

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申请人采用临床试验路径进行临床评价。临床试验目的是 观察、评价肿瘤冷冻消融系统的安全性和有效性。该临床试验 为多中心、随机、平行对照、非劣效设计的临床试验，本次临 床试验在 6 家临床机构开展，共入组 218 例病例验证产品的安 全性和有效性，其中全分析集(FAS)共有 205  例，符合方案 集(PPS)共有 163 例， 安全集(SS)共有 205 例。

(一) 临床试验方案：

1.主要评价指标：  ( 1 )临床成功率，即首次 TURBT 后 4 － 6 周对切除部位进行 Re-TURBT 或膀胱镜检查， 对原切除部

位组织进行活检， 分析观察无肿瘤残留；  (2) 1 年肿瘤进展率 和复发率。

2.次要评价指标：  ( 1 )首次手术后留置导尿管时间；(2) 肿瘤进展情况；

3.安全性评价指标：  ( 1 ) 不良事件发生情况；  (2) 常规安 全性参数(包括生命体征、体格检查、实验室检查(血常规、 血生化、尿常规、凝血功能))。

(二) 临床试验结果：

1.主要评价指标： FAS 中， 试验组(N=101)受试者临床成功 率为 85. 1%，对照组(N=104)受试者临床成功率为 61.5%，试验 组和对照组临床成功率的组间率差及其 95%CI  22.9%(11.6% ~

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34.7%) ，试验组优效于对照组。 PPS  分析：试验组(N=82)受试 者临床成功率为 91.5%，对照组(N=81)受试者临床成功率为 76.5%，试验组和对照组临床成功率组间率差及其 95%CI  为 22.5%(3.6%~26. 1%)，置信区间下限大于优效界值 0，优效结论 成立。

对术后 1 年肿瘤观察指标分复发、进展和死亡进行收集和 分析在统计分析中将死亡合并进展分析。FAS  集中，试验组 ( N=95 ) 1 年肿瘤复发率为 12.6%，对照组(N=89) 1 年肿瘤 复发率为 16.9%，显示改善的趋势，但无统计学差异(p=0. 136)； PPS 集中，试验组(N=82) 1 年肿瘤复发率为 13.4%，对照组 ( N=81 ) 1  年肿瘤复发率为 18.5%，显示改善的趋势，但无统 计学差异(p=0. 170)。 FAS 集中， 试验组( N=95 ) 1 年肿瘤进 展率为 1. 1%，对照组(N=89) 1 年肿瘤进展率为 7.9%，试验组 显著优于对照组(p=0.030)； PPS 集中， 试验组(N=82) 1 年 肿瘤进展率为 1.2%，对照组( N=81 ) 1 年肿瘤进展率为 8.6%， 试验组显著优于对照组(p=0.034)。

2.次要评价指标：试验组( N=81 )和对照组(N=76) 受试 者首次手术后留置导尿管时间分别为 5. 1±2.30 天和 5.2±2.83 天， 试验组(N=93)和对照组(N=83) 受试者分别有 1. 1%和 7.2%

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的受试者发生了肿瘤进展，首次手术后留置导尿管时间及肿瘤 进展发生率的组间差异均无统计学意义( P>0.05 )。

基于基线肿瘤临床分级(低、高危 NMIBC) 分层对次要终 点指标-首次手术后留置导尿管时间(天) 和肿瘤进展情况的分 析结果显示，首次手术后留置导尿管时间(天) 和肿瘤进展的 组间差异均无统计学意义( P>0.05 )。

基于基线肿瘤数量(单发、多发) 分层对次要终点指标-首 次手术后留置导尿管时间(天) 和肿瘤进展情况的分析结果显 示，首次手术后留置导尿管时间(天 ) 组间差异均无统计学意 义(P>0.05) ，对于单发肿瘤，肿瘤进展在试验组显著低于对 照组( P<0.05 )。

3.安全性评价：试验期间试验组有 50  例(49.5%)发生不良 事件，其中 7  例(6.9%)与试验器械相关，20  例(19.8%)与手术 相关；有 3  例(3.0)发生 严重不良事件，与试验器械和手术均 不相关；无导致退出试验的 不良事件发生；无导致死亡的不良 事件发生。试验期间对照组有 42  例(40.4%)发生不良事件，均 与试验器械不相关，有 15  例(14.4%)与手术相关； 有 4  例(3.8) 发生严重不良事件，与试验器械均不相关，有 2  例(1.9%)与手 术相关；无导致退出试验的不良事件发生；无导致死亡的不良 事件发生。  各类不良事件的组间差异无统计学意义(P>0.05)。

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基于基线肿瘤分级(低危、高危 NMIBC)和数量(单发、多发) 分层对安全性数据的分析结果显示，各类不良事件的组间差异 均无统计学意义(P>0.05)。试验在入组和手术后分别进行了安全 性实验室检查，包括血液学、血生化、尿常规和凝血功能等相 关指标。未发现有临床意义的变化或趋势。

综上，临床试验资料符合目前临床评价要求。

四、产品受益风险判定

该产品临床主要受益为：该产品与特定的冷冻消融设备配 合使用，用于 T1 期非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 成人患者， 在首次经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt) 后进行冷冻消融的辅 助治疗。

该产品临床主要风险包括：产品超预期用途使用；预期使 用者使用操作不规范；产品与连接部分错误连接；有效冷冻深 度不符合要求；使用中可能出现尿道狭窄、膀胱痉挛、尿路感 染、发热、疼痛等不良事件。

风险控制措施包括设计、防护、信息提示等，说明书中已 注明产品的适用范围以及禁忌证、产品的使用方法和注意事项、 产品连接方法、产品冷冻参数等。

禁忌证如下：

1.患有菌血症、毒血症等严重感染性疾病。

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2.严重凝血功能障碍者。                               3.患有严重的心、脑、肺、肝、肾等疾病，无法耐受手术。 4.怀孕或哺乳期妇女。

经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品受益大于风 险。

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综合评价意见

注册申请人申请境内第三类医疗器械注册，该产品属于创 新医疗器械特别审查项目(编号 CQTS1600046)。申请人的注册 申报资料符合现行要求。

依据《医疗器械监督管理条例》(国务院令第 739  号)、 《医疗器械注册管理办法》(原国家食品药品监督管理总局令 第 4 号) 等相关医疗器械法规与配套规章，经对申请人提交的 注册申报资料进行系统评价， 申报产品符合安全性、有效性的 要求，符合现有认知水平，建议准予注册。

鉴于该产品远期安全性、有效性尚需进一步追踪，建议申 请人在注册后进行以下工作：1.请申请人继续按原临床试验方案 对患者开展随访， 随访时间不少于 5 年，主要关注肿瘤远期复 发率、进展率以及并发症等安全性、有效性评价指标。延续时 提交随访报告。2.请申请人上市后在更广泛人群中开展 5 年上市 后随访研究， 论述方案的确定依据，包括样本量、评价指标等。 应主要关注肿瘤远期复发率、进展率以及并发症等安全性、有 效性评价指标。延续注册时，按照要求提供上市后随访方案、 报告以及不良事件相关信息。

2022 年 6 月 21  日