经导管主动脉瓣系统

受理号： CQZ2000676

医疗器械产品注册技术审评报告

产品中文名称：经导管主动脉瓣系统

产品管理类别：第三类

申 请 人 名 称：沛嘉医疗科技(苏州)有限公司

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

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目  录

基本信息  3

一、申请人名称 3

二、申请人住所 3

三、生产地址 3

技术审评概述  4

一、产品概述  4

二、临床前研究概述  6

三、临床评价概述  14

四、产品受益风险判定  24

综合评价意见  28

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基本信息

一、申请人名称

沛嘉医疗科技(苏州)有限公司

二、申请人住所

中国(江苏)自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区中田巷 8 号

三、生产地址

江苏省苏州市苏州工业园区中田巷 8 号 3 楼、1 楼 A 区

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技术审评概述

一、产品概述

(一) 产品结构及组成

经导管主动脉瓣系统由主动脉瓣、配套的输送器及安装使 用的压握装载系统组成。主动脉瓣由自扩张镍钛合金支架、裙 布、瓣叶及缝合线组成。瓣膜采用化学液体灭菌， 输送器和压握 装载系统采用环氧乙烷灭菌。 一次性使用。货架有效期2年。

图 1 主动脉瓣

图 2 输送器

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图 3 压握装载系统

(二) 产品适用范围

该产品适用于经心脏团队评估认为患需要接受主动脉瓣置 换但不适合接受常规外科手术置换瓣膜的重度主动脉瓣钙化性 狭窄患者。

(三) 型号规格

表 1 主动脉瓣系统型号规格及各部件对应关系

(四) 作用机理

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产品采用微创介入治疗方法，使用前通过压缩装载系统将 主动脉瓣装载进输送器内；使用时在医学影像设备的监控下， 通过建立好的血管通路将输送器推送至预期位置，操作输送器 手柄完成瓣膜的释放，通过人工主动脉瓣支架的径向支撑力将 患者自身的主动脉瓣膜植入并贴附在主动脉壁上，人工主动脉 瓣替代患者的自身主动脉瓣，构建正常的血流通道。

二、临床前研究概述

(一) 产品性能研究

1.产品技术要求研究

技术要求研究项目如表 2 所示：

表 2 技术要求研究摘要

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2.产品性能评价

产品性能评价包括：主动脉瓣的裙布破裂力、瓣叶拉伸强 度、瓣叶破裂力、外观、主动脉瓣基本尺寸、主动脉瓣支架厚度、 主动脉瓣瓣叶厚度、径向支撑力、慢性向外力、支架相变点 Af、 主动脉瓣轴向短缩率、主动脉瓣抗挤压性、支架腐蚀敏感性、支 架和瓣叶连接强度、支架和裙布连接强度、瓣叶和裙布连接强 度、主动脉瓣脉动流性能、主动脉瓣开合状态、植入物抗位移性 能、主动脉瓣静态前向流性、主动脉瓣稳态泄露性能、主动脉瓣 耐久性能、支架疲劳性能、主动脉瓣局部抗挤压性、热皱缩温度、 孔隙率、渗漏量和长度变化率。输送器的外观、尺寸、断裂力、 导引导丝畅通性、连接件(座)、无泄漏、耐腐蚀性、止血性能 和水合性。压握装载系统的外观和尺寸。主动脉瓣系统的压握 装载性能、系统排空性、系统柔顺性、系统推送力、系统追踪性、 系统释放准确性、系统释放时间、输送器回撤性能、产品磁共振 兼容性、射线可探测性、系统释放扭矩、扭转性能和主动脉瓣与 输送器连接强度等性能进行了验证。

(二) 生物相容性

该产品包括主动脉瓣、输送器和压握装载系统三个部分。其 中瓣膜为植入器械，与循环血液长期接触；输送器为外部介入 器械， 与循环血液短期接触； 压握装载系统与人体间接接触。申

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请人按照 GB/T 16886 系列标准对所有部件分别进行了生物相容

性评价，产品的生物相容性风险可接受，具体评价项目详见表 3。

表 3 生物相容性评价项目表

(三) 生物安全性

该产品的瓣膜部分采用了牛心包。申请人从原材料选取、原 材料获取、原材料和供应商管控、生产过程管控、产品处理工艺

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方法控制、质量体系保证等方面进行了论述，并参照标准 GB/T 16886.20 和动物源性医疗器械注册技术审查指导原则等要求对 瓣膜的抗钙化，免疫原和病毒灭活的性能进行了验证，结果符 合要求， 相关生物安全性风险可控。

(四) 灭菌

该产品包括主动脉瓣、输送器和压握装载系统三个部分。其 中主动脉瓣部分采用化学灭菌方法，其余的部件均采用环氧乙 烷灭菌， 无菌状态提供。申请人提供了灭菌过程确认报告，保证 10-6 无菌水平。输送器环氧乙烷残留量不应大于 10ug/g，压握装 载系统环氧乙烷残留量不应大于 4mg/套。

(五) 产品有效期和包装

该产品包括主动脉瓣、输送器和压握装载系统三个部分。产 品有效期均为 2 年。 申请人提供了货架有效期验证报告， 包括 产品稳定性、包装完整性和运输模拟验证。

(六) 动物研究

申请人开展了大动物实验研究以验证产品使用性能及安全 性。评价指标包括有效性指标(瓣膜及输送系统的急性性能，瓣 膜的短期、中期和长期血液动力学性能等)和安全性指标(包括 瓣膜的生物学反应等)。动物实验结果表明，产品达到预期设计 要求。

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三、临床评价概述

该临床试验方式共分为两个阶段，第一阶段为单组单中心 可行性研究，纳入 10 例受试者； 第二阶段为前瞻性、多中心、 单组目标值法试验设计， 纳入 120 例受试者进行统计分析，验 证该产品的安全性及有效性。

第一阶段临床数据：

第一阶段共一家临床机构参与试验，入组受试者 10 例，试 验期间术后 30 天的全因死亡率为 0%，详见下表 4：

表 4 第一阶段主要终点结果

次要有效终点指标结果如下表所示：术后即刻器械成功率 为 90%、术后手术成功率为 90%、心功能改善 III&IV 级占比从 100%降为 0%、术后生活质量增加 14。如下表 5 所示：

表 5 第一阶段次要终点结果

心功能改善( NYHA 心功能分级)：

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120.0%                                                                                                                                                                    

100.0%                                                                                                                                                                    

80.0%                                                                                                                                                                    

60.0%                                                                                                                                                                    

40.0%                                                                                                                                                                    

20.0%                                                                                                                                                                    

20%。详见下图 6

MACCEs发生率

12.0%

10.0%

0.0%

心肌梗死

图 6 第一阶段主要不良心脑血管事件发生率

第二阶段临床结果

本阶段共 5 家临床机构参与试验， 纳入统计全分析集受试

者 120 例。在 120 例受试者中，术前平均 STS 评分为 9.95%±3.09%。

120 例受试者均使用了球囊预扩张，有 60 例受试者植入瓣 膜后使用了球囊后扩张。

主要终点为术后 12 个月累积全因死亡率(术后 395 天窗口)

为： 7.5% ( 9/120)； 365 天窗口死亡率为 6.7% ( 8/120 )。

次要有效性终点为：如下表 6 所示：

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100.00                                                                                                                                                                         

40.00                                                                                                                                                                         

20.00                                                                                                                                                                         

100%

95%

90%

85%

80%

75%

70%

 大量

 中大量

 中量

 少中量

 少量

 微少量

 微量

 无

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

瓣周漏

0                                0                                                                  0

1.9

0.8                                                                                      4.2

37.5                       37.1

25.2

 大量

 中大量

 中量

 少中量

 少量

 微少量

 微量

 无

次要安全性终点为：

120 例受试者术后 12 个月累计 MACCEs 发生率为 41.7%，包 括死亡 9 例(心源性死亡 4 例，非心源性死亡 5 例)、卒中 5 例 (均为缺血性卒中，4 例为致残性卒中)、外科再手术 1 例、心 肌梗死 2 例、传导阻滞 44 例( 5 例植入人工永久心脏起搏器)、 室性心律失常 4 例。

120 例受试者术后 12 个月累计 MAVREs 发生率为 25.0%。

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四、产品受益风险判定

申请人参照《YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器 械的应用》，对该产品进行风险分析。对目前已知及可预测风险 采取了风险控制措施， 经综合评价，在目前认知水平上， 认为该 产品上市带来的获益/受益大于风险，为保证用械安全， 需在说 明书中提示以下信息：

(一)警示及注意事项

1.通用注意事项：

• 手术必须在具备主动脉瓣急诊手术能力的环境实施。

• 瓣膜植入的手术只有经培训合格的、有资质的医师才能进 行。

• 瓣膜只能与配套的输送器、压握装载系统配合使用。

• 出现以下任何情况，产品都不能继续使用：  i产品过期； ⅱ掉落、损伤或任何的不当处理； ⅲ任何会导致患者出现并发 症的输送器或附件的机械故障。

• 产品注意事项：

•  本产品为一次性使用，禁止重复使用、处理及任何 形式的灭菌。对产品的重复使用、处理、灭菌可能破坏产品结构 的完整性，使产品污染的风险， 这可能导致患者的伤害、疾病或 死亡。

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•  使用有效期内的产品，并在干燥阴凉处储存。

•  切勿将产品与任何棉制品接触。

•  切勿将产品与任何有机溶剂接触， 如酒精。

•  切勿将瓣膜与保存液和漂洗液(无菌生理盐水)之 外的溶液接触。

•  切勿应用抗生素或任何其他物质于瓣膜、瓣膜的保 存液或漂洗液中。

•   出现以下任何情况，切勿继续使用瓣膜：  i保存液 未完全浸没瓣膜； ⅱ温度指示标签已激活/变色； ⅲ产品包装标 签不一致； ⅳ任何包装损伤。

•   瓣膜及保存液为无菌状态。

•  接触瓣膜保存液会引起皮肤、眼睛、鼻子和喉咙的 刺激。

•   防止瓣膜干燥，通过冲洗或浸泡保持瓣膜瓣叶湿润。

•  切勿尝试以任何形式修复已损伤的瓣膜的瓣叶。

•  切勿对瓣膜的瓣叶施加超过压握、装载和植入限度 所需的压力和形变。切勿使用镊子碰触瓣膜的瓣叶。

•  压握装载瓣膜前， 需按照漂洗步骤对其进行漂洗。

•  确保瓣膜在装载完成后至进入病人体内前，装载瓣 膜的输送器导管远端浸没在无菌盐水中。

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•  产品不建议多次装载过程，且装载后的压缩时间不 建议超过 20min。

•  切勿向输送器的导管中引入空气。

•   输送器导管的损坏可能由于强力操作。从包装中取 出输送器时应避免导管打折。

2.使用过程注意事项：

• 植入瓣膜的尺寸必须与患者的解剖尺寸相匹配。

• 如在放置瓣膜过程中遇到明显异常阻力， 或无法放置， 则 撤出，重新更换另一套系统。

• 在植入过程中确保在导丝牵引的情况下推送输送器；禁止 从输送器中取出导引导丝。系统使用过程中不推荐扭转。

• 释放期间，只要瓣膜未接触自体瓣环， 则可以通过继续手 柄前推或后撤， 用于调整其释放位置； 一旦接触到自体瓣环， 则 禁止逆方向推进瓣膜； 如必要，可在其释放≤2/3 长度前，通过 小心后撤来调整其释放位置。

• 一旦瓣膜释放完成，不建议调整其位置(如使用一个圈套 器和/或镊子)。

• 撤出输送器前应确认外管远端(瓣膜装载部位)已通过锥 形头(Tip) 闭合。如果在撤出输送器过程中遇到阻力， 禁止强 行撤出。

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3.磁共振兼容性( MRI )：

MRI 只有在特定条件下可以使用。非临床的测试表明瓣膜可 以在下列条件下安全的进行 MRI 扫描： 静态磁场强度为 1.5T 或 3T，测试位置空间磁场梯度不大于 601 Gauss/cm ( 6.010T/m)， 最大全身平均比吸收率约(SAR)为 3.6W/kg 或更低，在正常工 作模式下，持续 20 分钟的扫描。

根据非临床测试， 在磁场强度为 3T，以及最大全身平均比 吸收率约(SAR)为 3.6W/kg 的条件下，进行 20 分钟的核磁共 振扫描( MRI )时， 瓣膜产生的局部升温不超过 4.0℃， 瓣膜在 3T 磁场环境下扫描时，当所要观察区域接近或在瓣膜植入部位 时，伪影可能产生影响。尚未对产品进行磁场强度大于 3T 的非 临床测试，产品情况未知。

(二)禁忌症

产品禁止用于有任何以下情况的患者：

• 对镍钛合金、牛制品过敏

• 左心室内血栓

• 左心室流出道梗阻

• 纠治 AS 后的预期寿命小于 12 个月

• 入径或主动脉根部解剖形态上不适合 TAVR (如冠状动脉 堵塞风险高)

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综合评价意见

本 申 报 产 品属 于创 新 医 疗器械 特 别 审 批 项 目， 编 号 201600128。申请人的注册申报资料符合现行要求， 依据《医疗 器械监督管理条例》(国务院令第 680 号)、《医疗器械注册管理 办法》(国家食品药品管理总局令 2014 年第 4 号)等相关医疗 器械法规与配套规章，经系统评价后，建议准予注册。

鉴于该产品远期安全性、有效性尚需进一步追踪，建议申请 人在注册后进行以下工作：1.对上市前临床试验入组的患者继 续进行随访，评估产品远期安全性和有效性。 2.为进一步观察 产品在真实世界中远期安全性和有效性， 上市后开展注册研究， 对植入产品的患者进行长期跟踪随访。随访内容应包括但不仅 限于： 瓣膜失功情况， 因瓣膜问题导致的再手术情况， 与瓣膜相 关的死亡、出血及栓塞事件发生情况。定期形成临床随访报告 和随访数据统计分析报告。 3.如果出现重大的安全性问题，应 按照有关不良事件监测规定及时上报相关部门。

2021 年 4 月 15 日