椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统

受理号： CQZ1800661

医疗器械产品注册技术审评报告

产品中文名称： 椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统

产品管理类别： 第三类

申 请 人 名 称 ：微创神通医疗科技(上海)有限公司

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

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目  录

基本信息  3

一、申请人名称  3

二、申请人住所  3

三、生产地址   3

技术审评概述  4

一、产品概述 4

二、临床前研究概述  6

三、临床评价概述  13

四、产品受益风险判定  16

综合评价意见  23

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基本信息

一、申请人名称

微创神通医疗科技(上海)有限公司

二、申请人住所

上海市浦东新区广丹路 222 弄 16 幢

三、生产地址

上海市浦东新区广丹路 222 弄 16 幢

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技术审评概述

一、产品概述

(一) 产品结构及组成

椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统为球囊扩张式药物支架 系统， 由预装的药物支架和输送系统组成。支架采用 L605 钴基 合金作为金属支架平台，经激光切割而成，外表面刻有凹槽。 药物涂层由雷帕霉素 (Rapamycin)和可降解的外消旋聚乳酸 (PDLLA)组成,储存在凹槽内。输送系统为快速交换式的球囊扩 张导管。环氧乙烷灭菌,产品一次性使用。货架有效期 2 年。

(二) 产品适用范围

本产品适用于症状性椎动脉颅外段狭窄的治疗。

(三)型号/规格

产品的型号规格见下表 1。

表 1 型号规格表

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(四)工作原理

椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统采用微创介入治疗方 法，使用时在医学影像设备的监护下，通过输送系统将支架送 至靶病变部位，通过充盈球囊扩开支架，扩张椎动脉血管狭窄； 涂层中雷帕霉素药物缓释释放，抑制平滑肌细胞过度增殖， 改 善血流。 PDLLA 消旋聚乳酸完成药物载体的作用后， 最终降解为 二氧化碳和水。

二、临床前研究概述

(一) 产品性能研究

1.产品技术要求研究

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技术要求研究项目如表 2 所示：

表 2 技术要求研究摘要

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2.产品性能评价

产品性能评价包括完成了对申报产品的应力应变分析、支 架疲劳耐久性、涂层耐久性和涂层牢固度、模拟使用过程微粒、 MRI 兼容性等性能研究以及聚乳酸体内降解研究、药物释放体内 外相关性研究，同时通过等同产品的药物与载体聚合物配方选 择研究、药物与聚合物相互作用研究资料以证明药物与载体选 择以及配方的合理性。 申请人通过供应商提供的文件完成了对 聚乳酸分子量分布、聚乳酸鉴别、聚乳酸比旋光度、聚乳酸单 体残留量、聚乳酸重金属残留、聚乳酸甲苯残留量、聚乳酸催 化剂残留的评价， 结果表明产品符合设计输入要求。

(二) 生物相容性

该产品包含药物支架和输送系统两部分，药物支架为植入 器械，与循环血液长期接触。输送系统为外部接入器械，与循 环血液短期接触。申请人依据 GB/T 16886 系列标准对植入器械 及外部接入器械分开进行了生物相容性评价，产品生物相容性 风险可接受，具体评价项目详见表 3。

表 3 生物相容性评价内容表

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(三)灭菌

该产品无菌状态提供，采用环氧乙烷灭菌。申请人提供了 灭菌过程确认报告， 证明无菌保证水平可达 10-6。环氧乙烷残留 量不大于 10µg/g，2-氯乙醇残留水平不超过 9mg/件。

(四) 产品有效期和包装

该产品货架有效期两年。申请人提供了有效期的研究报告， 验证实验为加速和实时老化，包括产品稳定性、包装完整性和 模拟运输验证。  (该产品货架有效期两年。申请人提供了等同 器械 2 年有效期的实时老化研究报告，包括支架和输送系统稳

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定性、药物涂层稳定性、包装完整性、模拟运输验证，并对申 报产品与等同器械进行分析，认为等同器械的老化报告可证明 申报产品的货架有效期。)

(五)动物研究

申请人为考察支架体内植入后的安全性，共进行了四项动 物实验。

1.第一项为评估聚乳酸降解周期的动物实验，用猪和犬为 动物模型，通过凝胶渗透色谱法(GPC) 分析植入后聚乳酸的降 解性能， 确定动物实验长期研究的持续时间。

2.第二项为在犬动物模型中评估支架植入后安全性的对照 研究，对照品使用本产品的裸金属支架平台。通过靶血管与远 端组织病理学评价、血管造影评价等手段分析植入后支架的安 全性。

3.第三项为在犬动物模型中药代动力学及药物释放动力学 研究。

4.第四项为在犬动物模型中评估支架植入后神经毒性的研 究。通过脑组织病理学评价(采用 HE 染色评价组织变性、胶质 增生、炎症、出血、梗死； 采用 Fluor-Jade 检测神经退行性病 变；采用 GFAP 检测星形胶质细胞增生； 采用 IBA-1 检测小胶质 细胞活化；采用 Luxol fast blue 检测髓鞘病变) 、神经行为

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学观察等手段分析植入后支架的神经毒性。

三、临床评价概述

该产品以临床试验方式进行临床评价。临床试验目的为评 价申报产品用于治疗症状性椎动脉狭窄的安全有效性。临床试 验为前瞻性、多中心、单组目标值设计。

该临床试验在 6 家临床机构开展， 实际入组共入组 101 例 病人，其中 81 例病人被纳入 PPS 集。主要有效性终点为术后 6 个月支架内再狭窄，次要有效性终点为术后即刻支架植入成功 率； 安全性终点为术后 30 天、 6 个月、 12 个月死亡或卒中； 术 后 30 天、 6 个月、 12 个月与靶血管供血区域治疗有关的死亡或 卒中。并完成了中远期随访。

临床试验主要/次要终点评价指标结果如表 4 所示。

表 4 临床试验评价指标结果

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不良事件发生情况详见表 5。

表 5 不良事件发生情况总结

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表 9 中远期随访结果

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临床试验结果表明，主要终点 6 个月支架内再狭窄 FAS 集 结果为 5.9%，95%置信区间为[0.8%；10.9%]，上限低于目标值 20.5%；PPS 集结果为 3.7%，95%置信区间为 [0.0%；7.7%]，上 限低于目标值 20.5%，达到本研究主要终点。中远期随访结果表 明，与术后 12 个月相比，发生与靶血管供血区域治疗相关的死 亡或卒中的受试者数量无新增。

因此，综合上述结果进行评价，认为椎动脉雷帕霉素靶向 洗脱支架系统的风险/收益比可接受，基本证明了产品的安全性 和有效性。

四、产品受益风险判定

参照《YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的应 用》， 对该产品进行风险分析。对目前已知及可预测风险采取 了风险控制措施，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产 品上市带来的获益/受益大于风险。为保证用械安全，需在说明 书中提示以下信息：

(一) 明确的产品适用范围

(二) 禁忌症

1.病变高度钙化不能充分扩张的病例或扩张后有危险的病 人；

2.不适合采用抗凝和/或抗血小板治疗的病例；

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3.非动脉粥样硬化性病变；

4.椎动脉弥漫性狭窄性病变；

5.对雷帕霉素(Rapamycin) 及其衍生物、钴基合金、聚乳 酸过敏者或抵抗者。

(三) 警告：

1.椎动脉雷帕霉素靶向洗脱钴基合金支架系统在出厂前已 经过灭菌处理。仅供一次使用产品，勿自行灭菌重复使用。

2.在使用前，请仔细检查包装，不要使用包装开封或破损 的产品。

3.在使用前， 请注意产品的有效期，请勿使用过期的产品。

4.球囊最大的充盈压力不能超过说明书中指明的额定爆破 压力(RBP)。

5.为减小球囊过度充盈的危险，建议采用带压力表(经过 校准)的球囊充盈器。

6.应由接受过血管支架植入培训的有资质专业人士来完成 手术的操作。

7.在使用产品前，请仔细阅读产品说明书。注意说明书上 所有的警告内容和注意事项，否则，可能发生意外。

(四) 注意事项

1.一般注意事项

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1 ) 请勿使用乙碘或低碘类造影液；

2 ) 产品不可与有机溶剂(如：酒精)、 去污剂等接触。 2.多个支架的使用

每位患者的同一处病变仅限使用一枚椎动脉药物支架。 3.与其他治疗方法的联合使用

还没有实验证明使用动脉粥样硬化斑块切除器械或激光成 形术与椎动脉药物支架植入联合使用的安全性和有效性。

4.药物相互作用

已知有几种药物对雷帕霉素的代谢有影响，其他药物的相 互作用可以从已知的代谢效果中推测出来。雷帕霉素的代谢受 cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4)和 P-glycoprotein 的酶抑制 作用。在决定对服用可能与雷帕霉素相互作用的药物的病人植 入椎动脉药物支架，或对近期植入了椎动脉药物支架的患者药 物治疗时，应考虑药物相互作用的潜在影响。还没有实验证实 药物相互作用对植入椎动脉药物支架的安全性和有效性的影 响。

5.潜在的血脂升高

在肾移植患者中，病人的血清中的胆固醇和甘油三酸酯会 由于口服雷帕霉素而升高，并且有一些病例需要治疗，这种效 应存在浓度依存性。如果根据说明书进行使用， 因植入椎动脉

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支架而产生的雷帕霉素系统浓度将远远低于口服雷帕霉素，但 是这些浓度对血脂的长期影响还是未知数。

6.核磁共振成像( MRI )

非临床测试表明，在满足下列条件时，椎动脉雷帕霉素靶 向洗脱支架系统可安全地进行核磁共振检查( MRI )：

1 ) 静态磁场强度不大于 3T；

2 ) 空间磁场梯度不大于 36T/m；

3 ) 在 1.5T 或 3T，持续 15 分钟的情况下，最大全身平均比 吸收率 (SAR)为 2W/Kg 或更低。

根据非临床测试， 在磁场强度为 3T，以及通过量热法确定 的最大全身平均比吸收率 (SAR) ≤2W/Kg 的条件下， 进行持续 15 分钟的核磁共振扫描( MRI ) 时，单个椎动脉雷帕霉素靶向洗脱 支架系统产生的温度升高不超过 2。C。如果当所关心的部位恰好 位于支架所处位置或离支架相对较近时， MR 成像质量可能会受 影响。尚未进行磁场强度大于 3T 时，支架位移及致热评估的非 临床测试。

7.支架操作注意事项

1 ) 勿将球囊扩张性椎动脉支架从支架输送系统上取下来， 否则可能损伤支架和/或引起支架栓塞。椎动脉雷帕霉素靶向洗 脱支架系统要作为一个系统进行操作；

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2 ) 植入之前请勿碰触椎动脉支架；

3 ) 在椎动脉输送系统到达目标病变之前请勿回撤；

4 ) 请谨慎操作，勿将椎动脉支架从支架输送系统脱离， 这 在将输送器从包装的盘管中取出、穿上导引导丝， 以及通过旋 转式止血阀的孔向前推进时尤其重要；

5 ) 勿用手把持椎动脉支架(如：用手指旋转装载在支架输 送系统上的椎动脉支架) ，否则可能会使椎动脉支架松动从而 导致脱载；

6 ) 请规范操作扩张支架输送系统远端球囊。勿用气体或其 他任何气态物质扩张球囊，否则可能会导致支架释放困难和展 开不均匀。

8.植入支架注意事项

1 ) 在椎动脉支架释放之前请勿提前扩张球囊；

2 ) 使用导引导管的内腔尺寸必须与支架输送系统匹配；

3 ) 在支架完全扩开之前，不要回抽球囊，这会导致支架从 球囊过早脱载；

4 ) 在正常情况下， 支架输送系统充分扩开椎动脉支架， 支 架输送系统远端球囊不破裂，但当球囊加压后膨胀不一致， 即 球囊远端超过椎动脉支架的膨胀程度时，球囊远端对椎动脉支 架产生的轴向剪切力会导致球囊拴住椎动脉支架，需通过外科

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手术取出。万一球囊破裂，应撤出椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支 架系统，如有必要，通过导引导丝交换椎动脉支架输送系统或 新的球囊导管再完成支架的扩张；

5 ) 植入椎动脉支架可能会引起支架的远端和/或近端血管 夹层， 从而导致血管紧急闭塞，需要借助其他介入治疗( CABG， 进一步扩张，再次植入支架及其他的介入治疗)；

6 ) 椎动脉支架在血管中没有到达正确的病变部位之前， 请 勿扩张；  (见注意事项－支架/系统回撤注意事项) ；

7 ) 植入椎动脉支架可能会累及侧支血管；

8 ) 在支架输送系统远端球囊扩张过程中应监视球囊压力， 请勿超过产品标签上标明的球囊额定爆破压力，否则可能会导 致球囊破裂，引起内膜损伤和动脉夹层；

9 ) 请勿尝试用导引导管回拉未完全扩张的椎动脉支架， 否 则可能会导致椎动脉支架从支架输送系统上脱载。整个椎动脉 雷帕霉素靶向洗脱支架系统要作为一个整体回撤；  (见注意事 项－支架/系统回撤注意事项)；

10 ) 椎动脉支架取出方法(使用其他导丝，诱捕器和/或钳 子)可能引起动脉系统和/或血管穿刺部位额外损伤，引起的并 发症可能包括出血、血肿或假性动脉瘤；

11 ) 确保椎动脉支架完全覆盖病变部位，保证椎动脉支架

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间没有缝隙。

9.椎动脉支架/椎动脉支架输送系统回撤注意事项

在接近病变之前或椎动脉支架植入之前撤回椎动脉雷帕霉 素靶向洗脱支架系统的任何时候遇到任何异常阻力，都应将整 个系统作为一个整体撤出。

当椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统作为一个整体回撤 时：

1 ) 请勿将椎动脉输送系统撤至导引导管内；

2 ) 旋紧止血阀，以保证椎动脉支架输送系统与导引导管连 为一体， 将导引导管和椎动脉支架输送系统作为一个整体回撤。

如果不按上述步骤操作，或对椎动脉支架输送系统施加额 外的力， 可能会导致椎动脉支架脱落或椎动脉支架/椎动脉支架 输送系统的损伤。

如果为了接下来的手术，需要将导引导丝保留在原病变位 置，则将除导丝外的其他器械作为整体一起回撤。

10.植入手术后注意事项

当血管内超声( IVUS) 导管、导引导丝或球囊导管穿过刚 刚植入的椎动脉支架时，一定要小心， 以防破坏椎动脉支架的 结构。

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综合评价意见

该 申 报 产 品 属 创 新 医 疗 器 械 特 别 审 批 项 目 ， 编 号 201700261。申请人的注册申报资料符合现行要求。依据《医疗 器械监督管理条例》(国务院令第 680 号)、《医疗器械注册管 理办法》(国家食品药品监督管理总局令 2014 年第 4 号)等 相关医疗器械法规与配套规章，经系统评价后，建议准予注册， 同时产品上市后应开展临床随访以观察真实世界中远期安全性 和有效性。

2020 年 12 月 15 日