二、重复性

该条款旨在考量单个传感器在短时间内测量的重复性。

标准差SD：       

三、响应时间

响应时间旨在证明传感器电极信号可在适当时段内对葡萄糖浓度的变化作出响应。

响应时间T=T稳态-T移入

其中，T稳态表示该传感器移入葡萄糖溶液后达到95%稳态电流的时间

T移入表示移入葡萄糖溶液的时间

四、稳定性

该条款旨在考量传感器在整个使用寿命范围内的稳定性。

五、温度响应

该条款旨在考量模拟人体体温变化时，传感器的性能变化。

传感器葡萄糖浓度线性偏差的范围

六、 传感器的抗干扰性

该条款旨在考量某些药物成分等对于传感器性能的干扰。

葡萄糖浓度值影响=干扰物样本葡萄糖浓度值的平均值-对照样本的葡萄糖浓度值的平均值。

样本数据：X_1, X_2,…, X_n

平均值：

七、氧气响应

八、启动时间

启动时间=显示第一个数据点的时间-传感器连接到发射器的时间。

九、发射器的线性相关系数

    线性相关系数：

理论电流值=V/R

其中V表示发射器激励电压

     R表示传感器电阻

十、平均绝对相对差（MARD）

一个程序或系统的测量值与匹配的参考值（或真实值，如有）之间绝对相对偏差（ARD）的预期值。通常通过以i为索引的N个测量值/参考值对的绝对相对差平均值来估算，可表示为：

十一、与参考值的20/20%一致率

一致性是准确性的评价指标之一，可通过一致率表示。是计算CGM值落在相应参考值的指定范围内的百分比。20/20%一致性通过计算CGM读数在参考值20%范围内的百分比，比较CGM与血糖值的一致性。低参考值下的比较通常采用差值20mg/dL（采用浓度单位）来表示。mg/dL与百分比的界限X由制造商定义。

A=(（CGM测量值-YSI参考值）偏差在±20%的配对数/总配对数)*100%

    A表示当血糖浓度大于Xmmol/L时，与参考值偏差在±20%范围内的结果的百分数

B=(（CGM测量值-YSI参考值）偏差在±20 mg/dL(1.1 mmol/L)内的配对数/总配对数)*100%

B表示当血糖浓度小于或等于Xmmol/L时，与参考值偏差在±20 mg/dLl(1.1 mmol/L)范围内的结果的百分数

与参考值的20/20%一致率=A+B

十二、配对绝对相对差（PARD）

持续葡萄糖监测（CGM）的性能指标，在数学上与平均绝对相对差相似。配对绝对相对差不是将CGM系统测量值与葡萄糖参考测量值进行比较，而是将同一患者同时佩戴的两个CGM系统的匹配测量值进行比较：

其中有N对CGM测量值（一个来自CGM1，一个来自CGM2）；注：配对绝对相对差是衡量CGM系统精确性的一个指标。

十三、警示（alert）-旨在提请用户注意危险或非危险状况，如葡萄糖读数接近低血糖或高血糖阈值；

注：警示可以包括与葡萄糖水平无关的状况，例如，“传感器寿命即将结束”或“信号丢失”。

十四、报警（alarm）-旨在提请用户注意潜在的危险状况。

十五、警示阈值( alert threshold)–触发警示的葡萄糖浓度或葡萄糖浓度变化速率。

十六、高血糖阈值(hyperglycemia threshold)–由临床医生确定的高葡萄糖水平；

注：高血糖阈值不必与高血糖的警示阈值相同。

十七、低血糖阈值(hypoglycemia threshold)–由临床医生确定的低葡萄糖水平；

注：低血糖阈值不必与低血糖的警示阈值相同。

十八、低血糖事件(hypoglycemic event)–葡萄糖水平达到或低于低血糖阈值的一个或多个实例；

注：在这一时间间隔内，葡萄糖水平多次低于低血糖阈值被视为一次低血糖事件。

十九、高血糖事件(hyperglycemic event)–葡萄糖水平达到或超过高血糖阈值的一个或多个实例；

注：在这一时间间隔内，葡萄糖水平多次超过高血糖阈值被视为一次高血糖事件。

二十、正确警示率(true alert rate)

CGMS发出警示且在警示前后一定时间间隔内EKF或YSI检测血糖达到警示设定值的次数百分比。

二十一、错误警示率(false alert rate)

CGMS发出警示且在警示前后一定时间间隔内EKF或YSI检测血糖并未达到警示设定值的次数百分比。

错误警示率=1-正确警示率；

二十二、正确检测率（correct detection rate）

参考血糖值达到警示设定值前后一定时间间隔内，CGM设备发出警示的次数百分比；

二十三、错误检测率(missed detection rate)

参考血糖值达到警示设定值前后一定时间间隔内，CGM设备没有发出警示的次数百分比；

错误检测率=1-正确检测率。

附件5  

工厂校准研究资料

以电化学为基本原理的CGMS，在测量组织间液葡萄糖浓度时通常需要校准。

校准是指将传感器监测到的电流型号转化为血糖信号的过程，传感器的灵敏度代表校准因子，用于将传感器电响应转换为血糖值（从校准时间点开始）。校准过程需要用户进行每日血糖（ Blood Glucose，BG）测试，传感器对血糖的灵敏度可以根据一个传感器的电流值及其相应的时间匹配BG读数计算得到。校准过程有几个缺点，首先是增加用户的使用负担，每次校准都需要痛苦和耗时的BG测试；其次用户校准过程的不规范影响BG测试的准确度，从而影响传感器系统的准确性。

对于工厂校准产品，申报企业应描述产品工厂校准的原理及实现方法，并设计评估指标及评估方法进行验证，评价工厂校准CGMS的性能。

一、研究概述

申报企业应描述工厂校准的基本原理、实现方式、影响传感器准确度的关键因素及研究内容。

（一）基本原理

申报企业应描述产品工厂校准的原理及关键因素，比如：

实现传感器工厂校准的基本原理是根据传感器在体外测试的灵敏度来预测其在患者体内佩戴的灵敏度，并且在佩戴期间，保持传感器的灵敏度。

（二）实现方式

申报企业应提供工厂校准算法建立的流程图，描述算法建立的步骤：如，传感器制备；体外测试；根据线性测试输出CODE；测试后的传感器灭菌后进行体内测试；获得传感器体内测试的响应电流数据，通过体内的传感器响应电流数据与参考血糖数据建立算法模型，并将体外线性测试输出的CODE码引入算法模型，建立修订系数；验证算法系数；算法优化；固化算法；算法验证。

（三）影响传感器准确度的关键因素

如生产过程稳定，生产到使用期间灵敏度不能改变，佩戴期间灵敏度稳定，体外测试灵敏度与体内实际灵敏度相关。

（四）研究内容

为了实现工厂校准，开展的相关研究内容包括不限于：

1．传感器灵敏度一致性研究资料，即经工厂校准的传感器灵敏度应保持一致或保持同一规律变化；

2．多批次传感器体内外灵敏度相关性的研究资料，可根据体外灵敏度准确预测体内灵敏度；

3．在使用期间保持传感器灵敏度的研究资料；

4．在货架寿命期间，保持灵敏度的研究资料。

5. 其他研究,如算法验证及算法优化过程中开展的以临床性能（平均绝对相对差（MARD）、与参考值的20/20%一致率、共识误差栅格分析、Clarke误差栅格分析等）为评价指标的体内研究资料。

各项研究均应分别提供研究方案及研究报告。

二、研究方案

 （一）试验设计

申报企业应基于产品工厂校准原理，设计评价指标及评价方法，如：

1．传感器灵敏度一致性研究

基于批次工厂校准技术，进行工厂校准的集成式传感器，应评估同一批次生产的传感器灵敏度一致性，可以批内传感器灵敏度的变异系数（CV）为评价指标，制造商也可自行规定评价指标。

基于单个产品校准技术，进行工厂校准的集成式传感器，应提供多个批次的传感器的工厂校准参数和传感器在至少三个不同浓度的葡萄糖溶液中的灵敏度研究资料。

测定灵敏度时，应评估至少3个不同葡萄糖浓度下传感器电流响应，包括低、中和高浓度葡萄糖。检测环境的温度应保持稳定，在合理的受控温度下进行测试。

2．多批次传感器体内外灵敏度相关性研究

设计体内试验，纳入受试者佩戴传感器进行试验，测定传感器体外测试灵敏度与体内实际灵敏度之间的相关系数。

传感器在体内的灵敏度通过采集受试者指尖血或静脉血血糖值，并与数据传输频率最相近的传感器的电流响应值来计算。佩戴时间为产品预期使用时间，应进行时间冗余设计，每天至少采集3次指尖血/静脉血血糖值用于计算体内灵敏度。体内灵敏度取产品预期使用时间内多日测试的灵敏度均值。

传感器在体外的灵敏度测试方法与上述“传感器灵敏度一致性研究”相同。

3．传感器在使用期间的灵敏度分析

应通过体外测试和/或体内测试，评估传感器在宣称使用时间内，在体外体内环境下灵敏度，使用期间应进行时间冗余设计。若只适用体外测试则需要额外解释仅进行体外测试的合理性。

（1）体外测试

应在模拟体内组织间液的检测环境下进行初始试验，评估至少3批不同葡萄糖浓度下传感器电流响应的稳定性或变化趋势。

应明确模拟体内组织间液的成分并提供制定依据，检测环境的温度应保持稳定，氧含量应符合制造商要求（如适用）。

（2）体内测试

设计体内试验，纳入受试者佩戴传感器，通过采集受试者指尖血血糖值/静脉血，并记录与数据传输频率最相近的传感器的电流响应值，评估传感器在体内环境下的灵敏度稳定性或变化趋势。如灵敏度变化趋势有较强一致性，应描述算法对该趋势的应对策略，并通过体内试验的算法模拟分析进行验证，提交算法可追溯文档；如灵敏度变化趋势一致性不明显，应描述算法识别该变化趋势的方式以及相应的应对策略，并通过体内试验的算法模拟分析进行验证，提交算法可追溯文档。

4．货架寿命期间保持传感器灵敏度

应采用实时老化的方法，评估传感器在预期储存条件及货架有效期内灵敏度变化。申报企业应定义评价时间点（如0月，1个月，3个月，6个月，9个月，12个月……），并提供依据。

（二）接收准则

申报企业应明确在“试验设计”中各项测试指标的接收准则，并提供依据，如：

1．传感器灵敏度一致性研究

同一批次内传感器灵敏度的变异系数（CV）应符合制造商规定。采用其它灵敏度赋值方式，需提供对应研究文件。

2．多批次传感器在体内外灵敏度相关性研究

传感器在体内外灵敏度应具有高度相关性，比如，二者为线性关系，其线性相关系数r应符合制造商规定。制造商也可自行规定评价指标。

3．传感器在使用期间的灵敏度分析

若传感器在使用期间的灵敏度相对稳定，可参考如下标准：

（1）体外测试：电流响应的平均变化率应符合制造商规定。

（2）体内测试：传感器灵敏度的均值变化应符合制造商规定。

若传感器在佩戴期间的体内灵敏度发生较大变化，应分析变化趋势。如变化趋势有较强一致性（例如灵敏度持续匀速降低，发生概率大于85%），应描述算法对该趋势的应对策略，并通过体内试验的算法模拟分析进行验证，同时提交算法可追溯文档；如趋势一致性不明显，应描述算法识别该变化趋势的方式以及相应的应对策略，并通过体内试验的算法模拟分析进行验证，同时提交算法可追溯文档。

4．传感器在货架效期内灵敏度分析

若传感器灵敏度较为稳定，则灵敏度均值变化应符合制造商规定；在货架有效期内灵敏度均值变化应符合制造商规定。或灵敏度的变化存在一定规律，可以应用算法或策略来应对该变化趋势，满足系统准确性的要求；货架有效期内灵敏度变化存在一定规律，可以应用算法或策略来应对该变化趋势，满足系统准确性的要求，需提供对应研究文件。

（三）样品准备

1．传感器灵敏度一致性研究

应采用随机三批生产的传感器或传感电极或传感电极与发射器整机作为样品进行测试，明确每批次测试选取的样本量及制定依据。

2．多批次传感器体内外灵敏度相关性研究

对于体内灵敏度测试，应至少采用随机三批生产的传感器进行测试，明确每批次测试选取的样本量及制定依据。

对于体外灵敏度测试，应至少采用随机三批生产的传感电极或传感器进行测试，明确每批次测试选取的样本量及制定依据。

3．传感器在使用期间的灵敏度分析

（1）体外测试：应采用同一批次生产的传感电极或传感器进行测试，明确每批次测试选取的样本量及制定依据；

（2）体内测试：应采用同一批次生产的传感器进行测试，明确每批次测试选取的样本量及制定依据。

4．货架有效期内保持传感器灵敏度研究

应采用同一批次生产的传感器进行测试，明确每批次测试选取的样本量及制定依据。

（四）体内测试研究方案内容

体内测试研究方案应参考临床试验方案的要求提供，包括不限于以下内容：

1.试验题目或代号；

2.所有参与研究的研究机构/单位和申请人的名称、地址及联系方式；

3.试验项目负责人和参加试验的主要人员姓名和职责；如存在多场所研究的情况下，应当明确负责各部分试验工作的研究场所、主要研究者姓名及其所承担的工作内容；

4.试验研究依据的试验标准、指导原则或者文献等；

5.试验目的和背景信息（包括产品更改信息）；

6.受试器械和对照描述，如名称、缩写名、代号、型号规格、批号、保存期限、保存条件。提供受试器械、对照、型号规格选择的合理性说明等。

7.试验用药物和配用器械的相关信息，如药物名称和剂量、配用器械名称和型号规格等；

8.受试者信息、基线数据，数量及制定依据、年龄、性别、分组方法、健康状况、入排标准等信息；

9.受试器械和对照的使用方法、剂量（如适用）和频次；

应提供采血计划，明确采血频次，采血天数。

10.试验评价指标以及检测方法、频次及持续时间；

其中佩戴时间应不低于产品预期使用时间并应设定合理裕量。

11.数据统计处理方法；

12.方案偏离处理方法；

13.档案的保存时间和地点。

14.数据来源合法性声明。

三、数据分析

（一）传感器灵敏度一致性研究

计算同一批次内各传感器的灵敏度数值，分别计算每一批次内传感器灵敏度的变异系数，结果应满足“ 接收准则”的要求。

（二）多批次传感器体内外灵敏度相关性研究

分别计算测试样品在体内及体外的灵敏度，以体外灵敏度为横坐标、体内灵敏度为纵坐标绘图，通过线性拟合计算线性相关系数，结果应满足“接收准则”的要求。

（三）在使用期间保持传感器灵敏度的研究

若传感器在使用期间的体内灵敏度相对稳定，则应依照测试进行分析：

1.体外测试：以测试时间为横坐标、响应电流为纵坐标绘图，并计算各样品在测试时间内响应电流的平均变化率，结果应满足“接收准则”的要求；

2.体内测试：以测试时间为横坐标、体内灵敏度为纵坐标绘图，并计算各样品在测试时间内，每一天的体内灵敏度均值，均值的变化应满足“接收准则”的要求。

若传感器灵敏度变化趋势有较强一致性（例如持续匀速降低，发生概率大于85%），应描述算法对该趋势的应对策略，并通过体内试验的算法模拟分析进行验证，，提交算法可追溯文档；若传感器灵敏度变化趋势一致性不明显，应描述算法识别该变化趋势的方式以及相应的应对策略，并通过体外试验的算法模拟分析进行验证。灵敏度变化的验证结果应满足“接收准则”的要求，提交算法可追溯文档。

（四）货架有效期内保持传感器灵敏度研究

以测试时间为横坐标、灵敏度为纵坐标绘图，并计算各样品在测试时间内，每一评价时间点的灵敏度均值，均值的变化应满足“接收准则”的要求。

四、研究报告

研究报告至少应包括以下内容，表格可参考表1-表4：

（一）传感器灵敏度一致性研究

列出随机三批生产的传感器或传感电极样品的灵敏度，以及批内样品灵敏度的变异系数；

（二）多批次传感器体内外灵敏度相关性研究

以体外灵敏度为横坐标、体内灵敏度为纵坐标绘图，分析传感器在体内外灵敏度相关性，计算相关性系数；

（三）传感器在使用期间的灵敏度研究

1．体外测试：以测试时间为横坐标、响应电流为纵坐标绘图，并列表展示各样品在测试时间内响应的波动变化的上下限值、变化率及平均变化率；

2．体内测试：以测试时间为横坐标、体内灵敏度为纵坐标绘图，并列表展示各样品在测试时间内，每一天的体内灵敏度及均值。

若传感器灵敏度变化趋势有较强一致性，应描述算法对该趋势的应对策略，并提供体内试验的算法模拟分析验证报告，提供算法可追溯文档；若传感器灵敏度变化趋势一致性不明显，应描述算法识别该变化趋势的方式以及相应的应对策略，并提供体内试验的算法模拟分析验证报告，提供算法可追溯文档。

（四）在货架寿命期间保持灵敏度的研究

以测试时间为横坐标、灵敏度为纵坐标绘图，并列表展示各样品在测试时间内，每一评价时间点的灵敏度及均值。若灵敏度变化较大，应描述算法对该变化的识别方式及应对策略，并提供体内试验的算法模拟分析验证报告。

表1 传感器灵敏度及CV值

表2 传感器在体外测试条件下的响应电流情况

表3 传感器在体内测试条件下的灵敏度情况

注：表中的n为申报企业声称的产品最长可持续监测时间。

表4 传感器货架有效期内的灵敏度情况

注：表中的评价时间点为申报企业拟定，应提供合理依据。

附件6

干扰试验

一、概述

CGMS在测量组织间液葡萄糖浓度时，可能受某些化学物质的干扰而影响其测量准确度，这些化学物质被称为“干扰物”。通常情况下，这些干扰物被分为内源性干扰物和外源性干扰物两种类别。内源性干扰物是指在人体内自发形成的、对产品分析或测量结果造成干扰的物质；外源性干扰物是指从体外摄入的（如药物、药物代谢产物及其他营养物质）、对产品分析或测量结果造成干扰的物质。

干扰物的作用机制通常包括电化学干扰、化学干扰及物理干扰等。其中，电化学干扰是指在CGMS工作过程中，因工作电极上施加了较高的氧化电位，电化学活性分子等干扰物被氧化产生干扰电流，这些干扰电流会对产品获取葡萄糖分子发生电化学反应产生的信号电流造成干扰，进而影响产品测量的准确性。化学干扰通常是由于干扰物抑制了监测过程中的化学反应，或是通过络合、沉积等方式改变被测物的形态，从而影响产品测量的准确性。物理干扰则是由于干扰物改变了测样本的物理状态，如粘度、表面张力、浑浊度、离子强度等，进而对产品测量准确性造成影响。

制造商应根据其产品的工作原理和作用机理，选择并评估常见干扰物对产品测量准确性的影响。制造商应构建模拟组织间液的测试环境，采用比对法进行测试，评价CGMS的抗干扰性能。

二、评价方法

(一)试验设计

明确试验设计的参考依据，试验流程。

确定被测物的试验浓度，明确制定依据。所选被测物浓度应能代表可能改变医疗决策的浓度。如，2个试验浓度，包括低浓度葡萄糖、高浓度葡萄糖。

确定患者标本或试验样本的制备方法，试验样本成份，试验条件（检测环境的温度、氧含量（如适用）、读数前，CGMS至少应在组织间液中浸润时间等），并提供制定依据。

确定潜在干扰物质清单及试验浓度，明确制定依据。如附表1人体血液中影响葡萄糖监测准确性的常见干扰物。制造商应至少测试：抗坏血酸、对乙酰氨酚、布洛芬、阿司匹林和尿酸、羟基脲，并基于风险管理来识别其他可能对产品测量准确性造成影响的干扰物。

建议采用比对法进行试验，即通过比对含有干扰物的模拟组织液样本（以下称“干扰物样本”）与对照样本的测量结果，评价产品的抗干扰性。干扰物样本与对照样本的葡萄糖浓度值，应通过标准实验室测量方法来确定。

发现干扰效应时，应进行剂量-反应试验，以确定干扰程度与干扰物浓度之间的关系。

（二）接收准则

确定接收标准及制定依据。

如，当检测结果达到如下任一情况时，表明产品性能受干扰物影响，制造商应在说明书中载明干扰物的相关信息：

1.在低浓度血糖（小于X mmol/L）的测试样本中，产品测量干扰物样本与对照样本的平均差值大于X mmol/L；

2.在高浓度血糖（大于X mmol/L）的测试样本中，产品测量干扰物样本与对照样本的平均差值大于X%。

（三）样品准备

明确样品制备流程，明确基础池、干扰物添加溶液制备方法，明确试验及对照样本的制备方案及制定依据。制备流程通常如下：

1.根据测量程序的样本量、待测潜在干扰物的数量以及所需的重复次数，计算所需的样本量。

2.首选患者标本，没有首选标本时，谨慎考虑其他类型样本，评估人员负责确认试验材料是否充分模拟了真实的人类标本。

3.制备基础池、确定基础池中葡萄糖浓度。

4.分别配置低、高浓度葡萄糖的基础池等分子试样；

5.每个等分试样分为试验池与对照池。

6.制备干扰物添加溶液。

7.在试验池中加入特定浓度的干扰物，作为干扰物样本；

8.在对照池中加入等体积溶剂，作为对照样本。

三、评价程序

确定每一样本所需的重复次数。每一样本在测量前应轻柔但充分混匀。具体操作步骤举例如下：

（一）使用EKF乳酸/葡萄糖分析仪或Yellow Spring Instrument（YSI）测量X次,计算平均值；

（二）确定使用的CGMS数量，并给出具备统计学意义的确定依据。每个产品至少测量 N 次,计算平均值；

（三）产品测量结束后，使用EKF乳酸/葡萄糖分析仪或YSI测量X次,计算平均值；

（四）比较步骤（一)和（三)所测量的参考值，以确保在评价过程中组织液样本无变化。如果结果超出预先规定的要求（即第一次结果和最后一次结果之间的差异在低葡萄糖浓度＞X mmol/L；或在高血糖浓度时≥X％,那么这个样本的测量值将不被应用，需使用另一样本重新进行测量。差异限值由制造商自行定义。

四、数据分析

分析每个样本的测量数据，按照下列要求进行分析。具体操作步骤如下：

（一）对于每一样本,计算CGMS测量值的平均值及标准差；

（二）计算干扰物样本和对照样本测量结果平均值的偏差,若偏差达到接受标准，则表明产品性能受干扰物影响，应开展剂量-响应评估试验；

（三）剂量-响应评估试验：取干扰物在体内生理浓度的3倍值为最高浓度值，取最高浓度值的0%、25%、50%、75%和100%为测试剂量，分别重复“三、评价程序”的操作步骤进行测试。测试完成后，以干扰物剂量为横坐标，以干扰物样本和对照样本的偏差值为纵坐标，绘制偏差值-干扰物浓度曲线。

五、研究报告

研究报告至少应包括以下内容，表格格式可参考附表2：

（一） 列出已进行测试的干扰物及其浓度，以及选择依据；

（二） 对于附表1中未进行测试的干扰物，应说明理由；

企业如使用不同的测试浓度，请提供参考依据和理由。

（三）抗干扰性研究的主要结果及结论，包括：干扰物测试浓度、每一份样本的葡萄糖测量标准值、偏差值-干扰物浓度曲线。

表1 常见干扰物及推荐测试浓度

注：*表格中乙二胺四乙酸和肝磷脂的浓度，是指其作为药物治疗的浓度，而非作为抗凝剂的浓度。

**指所有糖醇，包括但不限于山梨醇（sorbitol）、木糖醇（xylitol）、乳糖醇（lactitol）、异麦芽酮糖醇（isomalti）、麦芽糖醇（maltitol）等，制造商应分别采用这些物质进行产品抗干扰测试。

表2 推荐报告表格式