【技术审评报告】注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液（CQZ2201584）

受理号： CQZ2201584

医疗器械产品注册技术审评报告

产品中文名称：注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液

产品管理类别： 第三类

申请人名称： 山西锦波生物医药股份有限公司

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

目  录

基本信息  3

一、申请人名称  3

二、申请人住所  3

三、生产地址  3

技术审评概述  4

一、产品概述  4

二、临床前研究概述 4

三、临床评价概述  7

四、产品受益风险判定  9

综合评价意见   12

基本信息

一、申请人名称

山西锦波生物医药股份有限公司

二、申请人住所

山西综改示范区太原唐槐园区锦波街 18 号

三、生产地址

山西综改示范区太原唐槐园区锦波街 18 号

技术审评概述

一、产品概述

（一）产品结构及组成

该产品为无色或类白色液体， 由重组Ⅲ型人源化胶原蛋 白（A 型）和 0.9%的生理盐水组成，胶原蛋白浓度 2mg/ml。 产品预装于无菌预灌封注射器中， 经过滤除菌及无菌过程生

产，一次性使用。货架有效期 2 年。

（二）产品适用范围

该产品适用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱

纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）。

（三）型号/规格

产品型号：2mg/ml

产品规格：0.5ml/支、1.0ml/支、1.5ml/支、2.0ml/支、2.5ml/ 支、3.0ml/支、3.5ml/支、4.0ml/支、4.5ml/支、5.0ml/支、6.0ml/

支

（四） 工作原理

注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液注射后， 其胶原蛋 白对细胞、组织起支撑作用， 使皱纹塌陷的部位得到物理填

充。

二、临床前研究概述

（一）产品性能研究

1.产品技术要求

产品技术要求研究项目如表 1 所示。

表 1  产品技术要求摘要

2.产品性能研究

产品性能研究包括：

一般性要求：外观、可见异物、装量、无菌、体外降解、

体内降解。

物理性能要求：渗透压摩尔浓度、推挤力、热稳定性

化学性能要求：鉴别及成分定量：总蛋白含量、胶原蛋 白纯度、分子量（电泳法）、分子量（高分辨质谱法）、等电 点、氨基酸序列确认、肽段覆盖率、质谱法 C 末端序列分析、 质谱法 N 末端序列分析、肽图、消光系数、电泳图型、液相 层析图谱；结构表征：氨基酸异质性分析、胶原蛋白原子结 构解析、圆二色（CD）光谱、红外光谱分析、拉曼光谱、微 量差示扫描量热谱； 杂质控制相关：重金属总量、微量元素、 细菌内毒素、外源性 DNA 残留、宿主细胞蛋白残留、残余 抗生素含量、残余抗生素活性、碳水化合物结构、炽灼残渣、

酸碱度、有害小分子及添加剂残留量、分子变异体。

产品特定功能、注射器部件性能、鲁尔接头、器身密合

性、活塞与推杆的配合性、外套与活塞组件的配合性等。

（二）生物相容性

该产品属于无源植入器械， 通过注射方式植入人体皮肤 真皮组织，与人体的组织/骨接触， 接触时间超过 30 天。 申 请人依据 GB/T  16886  系列标准进行生物相容性评价，选择 开展的生物学试验项目包括： 体外细胞毒性试验、迟发型超 敏反应试验、皮内反应试验、全身毒性试验（急性）、亚慢 性毒性试验、遗传毒性试验、植入试验、免疫原性等，生物

相容性风险可接受。

（三）生物安全性

该产品为细菌发酵法制备， 申请人提供了生物安全性分 析资料。关于免疫原性， 申请人提供了免疫原性风险分析及

免疫原性试验报告。

（四）灭菌

该产品采用过滤除菌及无菌加工过程控制产品无菌。

（五）产品有效期和包装

该产品货架有效期为 2 年。申请人提供了货架有效期验 证报告，验证方式为加速老化和实时老化验证，包括产品稳

定性、包装完整性和运输模拟验证资料。

三、临床评价概述

申请人通过临床试验的方式进行临床评价。本产品临床 试验采用多中心、随机、单盲、平行对照、非劣效设计的临 床试验方法，采用多中心区组随机化方法分组，试验组为本 产品， 对照组为胶原蛋白植入剂， 对受试者额部动力性皱纹 （包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）进行三次注射，入组后完 成第一次注射， 第 1 个月、第 2 个月访视时分别完成第二次、 第三次注射，并进行第三次注射后 30 天、 90 天的访视， 临 床观察周期为 5 个月。有效性评价分为主要疗效指标和次要 疗效指标。主要疗效指标为第三次注射 90  天额部皱纹（包 括眉间纹、额头纹、鱼尾纹）纠正的有效率。次要疗效指标

为：（1）第一次注射 30 天、第二次注射 30 天、第三次注射

30 天额部皱纹纠正的有效率；（2）第一次注射 30 天、第二  次注射 30 天、第三次注射 30 天、第三次注射 90 天受试者  自我评价面部全局美容效果满意度（GAIS）；（3）第一次注  射 30 天、第二次注射 30 天、第三次注射 30 天、第三次注  射 90 天研究者评价面部全局美容效果满意度（GAIS）。主要  疗效的有效性指标同时对全分析数据集（FAS）和符合方案  数据集（PPS）进行分析，次要疗效的有效性指标仅对全分  析数据集（FAS）进行分析，安全性指标对安全性数据集（SS）

进行分析。

本次临床试验共筛查 173 例受试者， 筛选成功并随机化 入组 152 例， 成功率 87.9%。 148 例受试者有访视，全部完

成访视共 142 例， 完成率为 93.4%。

主要疗效结论:第三次注射 90 天额部皱纹（包括眉间纹、 额头纹、鱼尾纹）纠正的有效率：FAS  集试验组有效率为 89.8%、对照组有效率为 82.0%，RR 值为 1.095，试验组比 对照组有效率高 7.8%；试验组与对照组有效率之差的 97.5%  置信区间下限（CL）为 1.23%，大于- 10%的非劣效界值； 故 试验组主要疗效非劣效于对照组、且具有统计优效性；FAS  集显示试验组眉间纹有效率为 88.9%、额头纹有效率为 89.1%、左鱼尾纹有效率为 92.9%、右鱼尾纹有效率为 88.2%。 PPS 集试验组有效率为 89.2%、对照组有效率为 81.6%，RR

值为 1.092，试验组比对照组有效率高 7.6%；试验组与对照

组有效率之差的 97.5%置信区间下限（CL）为 0.61%，大于 - 10%的非劣效界值；故试验组主要疗效非劣效于对照组、且 具有统计优效性,与 FAS 集结论一致。PPS 集显示试验组眉间 纹有效率为 88.0%、额头纹有效率为 88.5%、左鱼尾纹有效

率为 92.3%、右鱼尾纹有效率为 87.8%。

次要疗效结论:第一次、第二次、第三次注射 30 天，试验组 平均有效率分别为 46.1% 、67.1% 、79.0%，随注射次数的增 加有效率增高，试验组和对照组有效率无统计学差异。第一 次、第二次、第三次注射 30 天、第三次注射 90 天，试验组 和对照组研究者、受试者的满意度均无统计学差异；试验组 研究者非常明显、明显和一定程度改善的总占比基本在

64.4%~80%，受试者在 80.3%~86.7%。

安全性结论：本次临床试验中两组受试者的生命体征、 实验室指标（血常规、血生化、凝血功能、传染病四项、尿 常规、尿妊娠和心电图）、局部副反应无统计学差异；试验 组和对照组均无注射后感染、结节、肉芽肿和瘢痕副反应； 注射后局部针刺会有少量红肿、瘙痒和淤青发生， 主要发生 在注射当天， 基本在 7 天内消退；试验组与对照组的不良事

件均无统计学差异，且试验组未发生。

四、产品受益风险判定

根据申请人提供的申报资料， 经综合评价，在目前认知

水平上，认为该产品的上市为适用人群带来的受益大于风

险。 为保证用械安全， 基于对主要剩余风险的规避，在说明

书中提示以下信息。

1.注意事项

（1）产品出现以下情况请勿使用： 超出产品有效期；

包装出现破损。

（2）为防止局部感染，注射时须严格遵照无菌操作规

范进行。

（3）注射后可能有瘙痒、红肿、疼痛、硬结等局部反

应，但 24 小时后依然存在，请向医生咨询。

（4）注射后应按医生要求对面部皮肤进行密集养护。

（5）本产品建议单独使用， 禁止与蛋白失活剂同时使

用。如需联合用药，应向医师咨询。

（6）使用时须避免将本产品直接注射入血管中，以免

产品中的胶原蛋白造成血小板凝集而导致局部血管栓塞。

（7）有使用抗凝药物者，如阿司匹林或非类固醇抗发

炎药物等，使用本产品时会增加注射部位的出血程度。

（8）本产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具 有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托/指定机构 的专业培训并获得培训合格证书后， 严格按照产品使用说明

书的要求进行使用。

（9）本产品忌口服，应放在儿童接触不到的地方。

（10）本产品仅限一次性使用，未用完的产品须即时丢

弃，不可留存或用于其他患者。

（11）本产品保存温度为 2~8℃, 胶原蛋白在低温环境 下会发生自交联， 性状为类白色液体， 属于正常现象不影响

产品质量。请勿置于冷冻库和冰箱出风口处，避免冷冻。

2.禁忌证

（1）本产品不适用于严重过敏体质者，包括（但不限 于）对重组蛋白、胶原蛋白过敏的患者；对首次注射过敏者，

严禁再次注射。

（2）本产品不适用于严重自身免疫系统疾病患者。

预期注射部位存在感染性、化脓性伤口者禁止注射。

（3）孕妇及哺乳者安全性尚未评估。

综合评价意见

该产品属于创新医疗器械（创新审查受理号： CQTS2000125）。 申请人的注册申报资料符合现行要求。 依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第 739 号）、《医 疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令 第 47 号）等相关医疗器械法规与配套规章，经系统评价 注册申请资料后， 在目前认知水平上，该产品上市带来的

受益大于风险，符合现行的技术审评要求，建议准予注册。

2023 年 8 月 22 日