受理号：JQZ2200429
医疗器械产品注册技术审评报告
产品中文名称：膀胱热灌注微波治疗设备
产品英文（原文）名称：RF device for delivery of chemotherapy under hyperthermia
产品管理类别：第三类
申 请 人 名称：Medical Enterprises Europe B.V.
国家药品监督管理局 医疗器械技术审评中心
目 录
基本信息 3
一、申请人名称 3
二、申请人住所 3
三、生产地址 3
技术审评概述 4
一、产品概述 4
二、临床前研究概述 4
三、临床评价概述 6
四、产品受益风险判定 13
综合评价意见 14
基本信息
一、申请人名称
Medical Enterprises Europe B.V.
二、申请人住所
Amsterdamseweg 147A, Amstelveen, 1182GT, The
Netherlands
三、生产地址
6 Odem Street, Petah Tikva, 4951789, Israel
技术审评概述
一、产品概述
（一）产品结构及组成
该产品由微波发生装置、升降装置、加热装置、显示及控制 装置、蠕动泵、信号采集装置组成。
（二）产品适用范围
该产品与本公司生产的一次性使用膀胱热灌注治疗管路配 合使用，用于 TURBT 术后非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的辅助 治疗。适用人群为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）分级 G1-G3,分 期为 Ta、T1、Tis 期，EUA 风险为中高风险的患者。不建议单独 使用用于膀胱腔内肿瘤治疗。灌注使用的药物为已上市并具有 相应膀胱癌灌注化疗相应适用范围的丝裂霉素 C。
（三）型号/规格
SB-TS 101.3。
（四）工作原理
治疗时将化疗药液灌注到膀胱内，药液在膀胱内进行微波 加热，保持治疗药液的灌注与循环，通过微波诱导热化疗，增加 化疗药物的有效性，从而改善组织渗透并改变免疫反应。
二、临床前研究概述
（一）性能研究
提供了产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制 说明，参考了前代产品，给出了工作频率、功率范围、分辨率； 测温探头性能；压力传感器性能；蠕动泵性能；治疗期时间；软 件功能；网络安全、温度功率的提示和警示功能；热交换器温度 控制功能；条形扫描功能、设备噪音、连接锁止等性能参数及安 全性指标的确定依据。
（二）软件研究
申请人按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要 求，提交了软件研究资料。按照《医疗器械网络安全注册审技术 查指导原则》要求提交了网络安全研究资料。提交了 GB/T 25000.51 的测试报告。软件安全级别为中等，发布版本 Version A。
（ 三）稳定性研究
产品为一次性使用， 申请人提交了环境试验研究和运输稳 定性研究。
（ 四）有源设备安全性指标
符合 GB 9706.1-2007、YY 0505-2012、GB 9706.6-2007 标 准要求。
（ 五）其他
提交了治疗期间膀胱壁组织和药物的温度动态研究。提交 了膀胱内化疗中丝裂霉素 C 药代动力学的影响研究。提交了膀 胱内高热联合丝裂霉素化疗动物体内研究。提交了在体模中开 展的组织温升研究。提交了测温探头位置部署准确性研究。提 交了可用性研究。
三、临床评价概述
临床试验目的是申报产品和标准疗法治疗中高危 NMIBC 患 者的安全性和有效性。该临床试验为多中心、随机、平行对照、 非劣效设计的临床试验，选择的对照器械为标准疗法卡介苗治 疗，重要的入选标准为：
（ 一）最后一次膀胱 TUR 的病理结果为；
-浅表 TCC ：任何 G3 或任何 T1 和/或 CI；
或-过去 24 个月内多灶（ >1）Ta 病变和/或多次复发（ >2） Ta 病变；
（二） 必须通过以下方式确认肿瘤完全根除：
-尿细胞学检查；和
-如治疗前诊断为 T1G3 或任何伴有 CIS 的肿瘤，或尿细胞 学检查阳性，视频膀胱镜对任何可疑区域进行活检病理检查；
-单纯 CIS 患者（无外生肿瘤）在进入研究前不需要 TUR 后 进行活检；
-只有 CIS 患者的活检或尿细胞学结果可疑仍为肿瘤阳性；
重要的排除标准为：
1.膀胱肿瘤（TCC 除外）；
2.同时存在皮肤基底细胞癌以外的其他原发性恶性肿瘤；
3.膀胱移行细胞癌累及尿道或上尿路；
4.既往 TCC 移行细胞癌 T2 期或更高的病史；
5.区域性扩散或远处转移的临床表现或既往病史；
6.过去 12 个月内的膀胱内 MMC 治疗；
7.既往膀胱内卡介苗治疗：
（ 1） 在当前 TURBT 经尿道膀胱肿瘤切除术之前 24 个月内 进行的任何膀胱内卡介苗治疗；
（ 2）在当前 TURBT 经尿道膀胱肿瘤切除术之前的 48 个月 内，卡介苗膀胱内滴注超过 6 次。
本次临床试验在境外 11 家临床机构开展，计划入组 300 例， 实际入组 184 例受试者，其中，FAS 集试验组 89 例,对照组 95 例; PPS 集试验组 86 例,对照组 95 例; SS 集试验组 78 例,对照 组 92 例。
（ 一）临床试验主要评价指标为 24 个月单纯乳头状肿瘤受 试者的无复发生存率。
（二） 次要评价指标为（ 1）首次随访（最后一次诱导治疗
后 7 周）膀胱镜检查时 CIS 受试者的完全缓解率。（ 2）24 个月 纯乳头状肿瘤受试者进展到疾病阶段>T1 和/或转移性疾病的比 率。
（三） 安全性评价标准为最后一次诱导治疗后 7 周、以及 此后至少每 3 个月至 24 个月的严重不良事件、不良事件分析。
主要评价指标为 FAS 集 24 个月随访时，单纯（非顺式）乳 头状肿瘤受试者 STCCB 的无复发生存率为 84.6%,对照组为 68.9%；FAS 集组间差值 95%CI(3.75,27.65)，下限大于非劣效 界值-10%，非劣效成立。次要评价指标首次随访检查膀胱镜检查 时 CIS 受试者的完全缓解率 71.4%，对照组为 66.6%；纯乳头状 肿瘤受试者中，进展到疾病阶段>T1 和/或转移性疾病的比率试 验组为 0，对照组为 2.7%。PPS 集主要评价指标试验组无复发生 存 率 为 83.3%, 对 照 组 为 68.0% ， PPS 集 组 间 差 值 95%CI(3.05,27.55) 下限大于非劣效界值-10%，非劣效成立。 次要评价指标首次随访检查膀胱镜检查时 CIS 受试者的完全缓 解率 77.7%，对照组为 65%；纯乳头状肿瘤受试者中，进展到疾 病阶段>T1 和/或转移性疾病的比率试验组为 0，对照组为 2.7%。 单纯（非顺式）乳头状肿瘤属于上皮性肿瘤，为非肌层浸润性 膀胱癌的主要病理类型， 治疗方式 (包括手术和灌注治疗)与鳞 癌、腺癌具有同质性。
不良事件详见下表：
预期全身不良事件/疗程
预期系统性不良事件 | 治疗组 | OR [95% CI] |
|
|
|
Synergo RITE + MMC (N=904) | BCG (N=1,185) |
|
|
|
|
N | % | N | % |
|
|
总计 | 254 | 28.10% | 222 | 18.73% | 1.50 [1.25 -1.80] |
过敏反应/超敏反应 | 26 | 2.88% | 14 | 1.18% | 2.43 [1.27 -4.66] |
关节痛 | 2 | 0.22% | 23 | 1.94% | 0.11 [0.03 -0.48] |
疲劳（嗜睡、不适、 乏力） | 16 | 1.77% | 59 | 4.98% | 0.36 [0.20 -0.62] |
发热（无中性粒细胞 减少） | 6 | 0.66% | 66 | 5.57% | 0.12 [0.05 -0.27] |
肝炎 | 1 | 0.11% | . | . | N.E. |
恶心 | 12 | 1.33% | 9 | 0.76% | 1.75 [0.74 -4.15] |
治疗间期疼痛（非排 尿困难） | 43 | 4.76% | 41 | 3.46% | 1.37 [0.90 -2.11] |
治疗中疼痛 | 141 | 15.60% | 7 | 0.59% | 26.40 [12.36 - 56.40] |
肺炎 | 1 | 0.11% | 1 | 0.08% | 1.31 [0.08 - 20.96] |
呕吐 | 6 | 0.66% | 2 | 0.17% | 3.93 [0.79 - 19.48] |
预期全身不良事件/患者
预期系统性不良事 件 | 治疗组 | OR [95% CI] |
|
|
|
Synergo RITE + MMC (N=89) | BCG (N=95) |
|
|
|
|
N | % | N | % |
|
|
总计 | 56 | 62.92% | 48 | 50.53% | 1.25 [0.85 - 1.83] |
过敏反应/超敏反应 | 15 | 16.85% | 5 | 5.26% | 3.20 [1.16 -8.81] |
关节痛 | 2 | 2.25% | 14 | 14.74% | 0.15 [0.03 -0.67] |
疲劳（嗜睡、不 适、乏力） | 10 | 11.24% | 25 | 26.32% | 0.43 [0.21 -0.89] |
发热（无中性粒细 胞减少） | 6 | 6.74% | 26 | 27.37% | 0.25 [0.10 -0.60] |
肝炎 | 1 | 1.12% | . | . | N.E. |
恶心 | 10 | 11.24% | 6 | 6.32% | 1.78 [0.65 -4.89] |
治疗间期疼痛（非 排尿困难） | 21 | 23.60% | 21 | 22.11% | 1.07 [0.58 -1.95] |
治疗中疼痛 | 42 | 47.19% | 2 | 2.11% | 22.42 [5.43 - 92.60] |
肺炎 | 1 | 1.12% | 1 | 1.05% | 1.07 [0.07 -17.07] |
呕吐 | 6 | 6.74% | 2 | 2.11% | 3.20 [0.65 -15.87] |
预期肾/泌尿生殖系统不良事件/疗程
预期肾脏/泌尿生殖系 统不良事件 | 治疗组 | OR [95% CI] |
|
|
|
Synergo RITE + MMC (N=904) | BCG (N=1,185) |
|
|
|
|
N | % | N | % |
|
|
总计 | 849 | 93.92% | 846 | 71.39% | 1.32 [1.20 -1.45] |
膀胱痉挛 | 111 | 12.28% | 13 | 1.10% | 11.19 [6.30 - 19.88] |
膀胱组织反应 | 51 | 5.64% | 19 | 1.60% | 3.52 [2.08 -5.96] |
结石（膀胱）/结石 | 9 | 1.00% | . | . | N.E. |
膀胱挛缩 | 5 | 0.55% | 3 | 0.25% | 2.18 [0.52 -9.14] |
膀胱炎 | 11 | 1.22% | 35 | 2.95% | 0.41 [0.21 -0.81] |
排尿困难 | 141 | 15.60% | 166 | 14.01% | 1.11 [0.89 -1.39] |
附睾炎 | 1 | 0.11% | 3 | 0.25% | 0.44 [0.05 -4.20] |
错误通路 | 1 | 0.11% | . | . | N.E. |
肉芽肿性前列腺炎 | . | . | 1 | 0.08% | N.E. |
膀胱壁肉芽肿改变 | 6 | 0.66% | 3 | 0.25% | 2.62 [0.66 - 10.48] |
血尿 | 97 | 10.73% | 121 | 10.21% | 1.05 [0.80 -1.37] |
低张力膀胱 | . | . | 3 | 0.25% | N.E. |
尿失禁 | 13 | 1.44% | 34 | 2.87% | 0.50 [0.26 -0.95] |
夜尿 | 155 | 17.15% | 181 | 15.27% | 1.12 [0.91 -1.39] |
后壁热反应 | 54 | 5.97% | . | . | N.E. |
尿道闭锁 | 28 | 3.10% | 7 | 0.59% | 5.24 [2.29 - 12.00] |
尿道狭窄 | 8 | 0.88% | 2 | 0.17% | 5.24 [1.11 - 24.69] |
尿频/尿急 | 122 | 13.50% | 207 | 17.47% | 0.77 [0.62 -0.97] |
残余尿 | 5 | 0.55% | 16 | 1.35% | 0.41 [0.15 -1.12] |
尿储留 | 6 | 0.66% | 5 | 0.42% | 1.57 [0.48 -5.15] |
尿路感染 | 25 | 2.77% | 27 | 2.28% | 1.21 [0.70 -2.09] |
预期肾/泌尿生殖系统不良事件/患者
预期的肾脏/泌尿生殖系 统不良事件 | 治疗组 | OR [95% CI] |
|
|
|
Synergo RITE + MMC (N=89) | BCG (N=95) |
|
|
|
|
N | % | N | % |
|
|
总计 | 80 | 89.89% | 84 | 88.42% | 1.32 [1.20 - 1.45] |
膀胱痉挛 | 42 | 47.19% | 8 | 8.42% | 11.19 [6.30 - 19.88] |
膀胱组织反应 | 34 | 38.20% | 16 | 16.84% | 3.52 [2.08 - 5.96] |
结石（膀胱）/结石 | 5 | 5.62% | . | . | N.E. |
膀胱挛缩 | 5 | 5.62% | 3 | 3.16% | 2.18 [0.52 - 9.14] |
膀胱炎 | 9 | 10.11% | 20 | 21.05% | 0.41 [0.21 - 0.81] |
排尿困难 | 52 | 58.43% | 55 | 57.89% | 1.11 [0.89 - 1.39] |
附睾炎 | 1 | 1.12% | 1 | 1.05% | 0.44 [0.05 - 4.20] |
错误通路 | 1 | 1.12% | . | . | N.E. |
肉芽肿性前列腺炎 | . | . | 1 | 1.05% | N.E. |
膀胱壁肉芽肿改变 | 3 | 3.37% | 3 | 3.16% | 2.62 [0.66 - 10.48] |
血尿 | 45 | 50.56% | 49 | 51.58% | 1.05 [0.80 - 1.37] |
低张力膀胱 | . | . | 3 | 3.16% | N.E. |
尿失禁 | 10 | 11.24% | 16 | 16.84% | 0.50 [0.26 - 0.95] |
夜尿 | 54 | 60.67% | 59 | 62.11% | 1.12 [0.91 - 1.39] |
后壁热反应 | 32 | 35.96% | . | . | N.E. |
尿道闭锁 | 11 | 12.36% | 4 | 4.21% | 5.24 [2.29 - 12.00] |
尿道狭窄 | 7 | 7.87% | 1 | 1.05% | 5.24 [1.11 - 24.69] |
尿频/尿急 | 46 | 51.69% | 60 | 63.16% | 0.77 [0.62 - 0.97] |
残余尿 | 4 | 4.49% | 5 | 5.26% | 0.41 [0.15 - 1.12] |
尿储留 | 4 | 4.49% | 3 | 3.16% | 1.57 [0.48 - 5.15] |
尿路感染 | 15 | 16.85% | 19 | 20.00% | 1.21 [0.70 - 2.09] |
四、产品受益风险判定
受益：
与本公司生产的一次性使用膀胱热灌注治疗管路配合使用， 用于 TURBT 术后对非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的患者进行膀 胱灌注化疗的辅助治疗。
风险：
膀胱灌注化疗的常见不良反应，如疼痛、过敏、尿频/尿急、 尿路感染、血尿、夜尿等。
经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品的上市为适用 人群带来的受益大于风险。
综合评价意见
依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第 739 号）、《医 疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第 47 号）等相关医疗器械法规与配套规章，经对申请人提交的注册 申报资料进行系统评价, 申报产品符合安全性、有效性的要求， 符合现有认知水平，建议准予注册。
2024 年 6 月 20 日
