【技术审评报告】经导管主动脉瓣膜系统（CQZ2301893）

受理号：CQZ2301893

医疗器械产品注册技术审评报告

产品中文名称：经导管主动脉瓣膜系统 产品管理类别：第三类

申请人名称：上海纽脉医疗科技股份有限公司

国家药品监督管理局  医疗器械技术审评中心

目  录

基本信息 3

一、申请人名称  3

二、申请人住所 3

三、生产地址  3

技术审评概述 4

一、产品概述 4

二、临床前研究概述 7

三、临床评价概述   13

四、产品受益风险判定   17

综合评价意见  22

基本信息

一、申请人名称

上海纽脉医疗科技股份有限公司

二、申请人住所

上海市浦东新区周浦镇紫萍路 908 弄 23 号 301 室

三、生产地址

上海市浦东新区紫萍路 908 弄 23 号楼 301 室、402 室，

16 号楼 101 室；芙蓉花路 500 弄6 号楼 5 层 A 区

技术审评概述

一、产品概述

（一）产品结构及组成

该产品由经导管主动脉瓣膜、经导管主动脉瓣膜输送系 统（包括输送器和瓣膜载入器）、主动脉瓣球囊扩张导管、  压握装置及球囊充压装置组成。经导管主动脉瓣膜由牛心包 瓣叶、钴镍铬钼合金瓣架、PET 瓣裙和缝合线组成。瓣膜经 液体化学灭菌，货架有效期两年。其他组件经环氧乙烷灭菌，

货架有效期三年。

图 1  经导管主动脉瓣膜

图 2-1  经导管主动脉瓣膜输送器

图 2-2  瓣膜载入器

图 2  经导管主动脉瓣膜输送系统

图 3  主动脉瓣球囊扩张导管

图 4  压握装置

图 5  球囊充压装置

（二）产品适用范围

该产品适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患 有有症状的、钙化的、重度退行性自体主动脉瓣狭窄，不适 合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于 70 岁的患者。

（三）型号/规格

表 1  经导管主动脉瓣膜系统型号规格及各部件对应关系

（四）工作原理

该产品包括经导管主动脉瓣膜、经导管主动脉瓣膜输送 系统、主动脉瓣球囊扩张导管、压握装置和球囊充压装置五 个部分。

该产品采用微创介入治疗方法。使用前通过压握装置将 瓣膜预置到输送器尖端的瓣膜装载部分，并装入到瓣膜载入 器中；带有瓣膜的输送系统插入建立好的血管通路，并通过 血管系统进行跟踪；输送系统上的弯曲旋钮在追踪期间控制 输送系统的弯曲；输送系统上微调旋钮和球囊管锁定旋钮在 瓣膜定位期间控制输送系统的前进后退；瓣膜定位后，充盈 球囊，将瓣膜固定在主动脉瓣环处，代替功能退化的瓣膜， 使病人主动脉瓣功能得到改善。主动脉瓣球囊扩张导管用于 预扩张钙化主动脉原生瓣膜。产品通过导丝推送至主动脉瓣 环位置。通过鲁尔接头向通液腔中充入液体，使球囊充盈， 从而完成预扩张。球囊充压装置用于扩张和回缩球囊。将球 囊充压装置延长管前段的锁定接头与球囊扩张导管座后的

鲁尔接头连接，通过按拉手柄，对球囊进行充盈和回抽，从 而实现球囊扩张和回缩。

二、临床前研究概述

（一）产品性能研究

1.产品技术要求研究

产品技术要求研究项目如表 2 所示。

表 2  产品技术要求研究摘要

2.产品性能评价

除产品技术要求性能外，产品性能评价还包括经导管主 动脉瓣膜的材质、射线可探测性、拉伸强度、破裂强度、渗 透量、耐久性、瓣叶热皱缩温度、抗移位性能、MRI 兼容性、 结构性组件疲劳评估性能、植入物血栓形成和溶血潜力评 估、牛心包力学性能、有限元分析、镍离子释放、化学物质 残留、清洗验证等。经导管主动脉瓣膜输送系统的可视性、  水合性、瓣膜与输送系统连接强度、压握装载性能、释放时 间、释放力、配合性能、手柄功能性等；主动脉瓣球囊扩张 导管的射线可探测、峰值拉力、水合性、打折外径、再折叠 形态、扭转结合强度、模拟使用等性能；压握装置的压握力 等。上述研究结果表明产品性能符合设计输入要求。

（二）生物相容性

该产品包括经导管主动脉瓣膜、经导管主动脉瓣膜输送 系统（包括输送器和瓣膜载入器）、主动脉瓣球囊扩张导管、 压握装置和球囊充压装置等 5 个部分。其中经导管主动脉瓣 膜为植入器械，与循环血液长期接触；经导管主动脉瓣膜输

送器和主动脉瓣球囊扩张导管为外部接入器械，与循环血液 短期接触；压握装置与瓣膜载入器不与人体接触；球囊充压 装置在正常使用条件下不与人体接触，只有当球囊扩张导管 的球囊发生意外破裂的故障状态下， 球囊充压装置才会与人 体血液发生间接性接触。申请人按照 GB/T  16886  系列标准 对所有部件分别进行了生物相容性评价，具体生物学试验项 目详见表 3。

表 3  生物相容性试验项目表

结合材料安全性数据、临床使用史情况、已开展的动物 试验、生物学试验， 申请人对瓣膜的亚急性全身毒性、慢性 全身毒性和致癌性进行了评价。由于球囊扩张导管与已上市

产品完全一致，豁免体内血栓形成试验。经综合评价，生物 相容性风险可接受。

（三）生物安全性

该产品的瓣膜部分采用了牛心包。申请人从原材料选 取、原材料获取、原材料和供应商管控、生产过程管控、产 品处理工艺方控制、质量体系保证等方面进行了论述，并参 照标准 GB/T  16886.20 和动物源性医疗器械注册技术审查指 导原则等要求对瓣膜的抗钙化、免疫原性和病毒灭活的性能 进行了验证，结果符合要求，相关生物安全性风险可控。

（四）灭菌

该产品包括经导管主动脉瓣膜、经导管主动脉瓣膜输送 系统、主动脉瓣球囊扩张导管、压握装置和球囊充压装置等 5  个部分。其中瓣膜部分采用了化学灭菌方法，剩下的部件 均采用环氧乙烷灭菌，无菌状态提供。申请人提供了灭菌过 程确认报告，保证 10-6 无菌水平。环氧乙烷残留量均不应大 于 10μg/g。 申请人提供了瓣膜清洗验证、各相关化学物质残 留验证资料。

（五）产品有效期和包装

经导管主动脉瓣膜货架有效期为 24  个月，经导管主动 脉瓣膜输送系统、主动脉瓣球囊扩张导管、压握装置、球囊 充压装置货架有效期均为 36  个月。申请人提供了有效期研 究资料。其中经导管主动脉瓣膜采用的是实时老化验证，包

括产品稳定性、包装完整性和运输模拟验证；经导管主动脉 瓣膜输送系统、主动脉瓣球囊扩张导管、压握装置、球囊充 压装置均采用的是加速老化验证，包括产品稳定性、包装完 整性和运输模拟验证。

（六）动物研究

申请人开展了 2 项动物试验研究 1.猪模型研究

实验动物为 17 只健康猪，随访时间点为术后即刻、4 周、 10  周、20  周。该试验未设置对照组。通过操控性评价、影 像学检查、实验室检查、组织病理学评估等评价申报产品的 安全性和可操作性。

2.羊模型研究

实验动物为 8 只羊，随访时间点为术后即刻、10 周、20 周。对照品为爱德华兹生命科学有限责任公司的心包生物瓣 膜（ 注册证编号： 国械注进 20173465078）。通过影像学检 查、组织病理学评估等评价申报产品的抗钙化性能和安全 性。

动物试验结果表明，产品达到预期设计要求。

三、临床评价概述

申请人选择临床试验路径进行临床评价。临床试验的目 的为评价评价申报产品的安全有效性。

临床试验的设计为前瞻性、多中心、单组目标值研究设

计，共分为两个阶段，第一阶段入组 11 例受试者（可行性研 究），第二阶段入组 120 例（确证性研究）受试者验证试验 产品的安全性和有效性。确证性试验的目标值为 25%，预期 值为 14%。重要的入选标准为不适合行常规外科手术的人群， 年龄≥65 岁。

可行性研究：在 1 家临床机构参与，入组 11 例受试者。 试验期间术后即刻器械成功率为 100%。次要终点指标术后 即刻手术成功率为 100%，术后 30 天全因死亡率为 0%。术 后 30  天内无死亡、无卒中、无心肌梗死及再次主动脉瓣膜 手术发生。

确证性临床试验：在 9 家临床机构开展，计划入组 120 例，实际入组 120 例受试者，其中FAS 集 120 例，PPS 集 115 例，SS 集 120 例受试者。

临床试验的主要评价指标为 12  个月的全因死亡率；次 要评价指标为瓣膜置换术后即刻器械成功率，瓣膜置换术后 即刻手术成功率，瓣膜功能、心功能改善及生活质量改善， 跨瓣压差，瓣膜反流占比，瓣周漏占比，术后 12  个月心功 能改善情况和生活质量提升情况；安全性评价指标为术后即 刻、出院前、术后 30 天全因死亡率，术后 6 个月的全因死 亡发生率，术后 12  个月内心肌梗死发生率， 出院前、术后 30 天、术后 6 个月、术后 12 个月卒中发生率、严重出血发 生率、急性肾损伤发生率、主要不良心脑血管事件发生率、

永久性起搏器植入发生率、传导阻滞和心律失常发生率、其 他 TAVI 相关并发症发生率，术后即刻、出院前手术相关血 管并发症。总随访时间为 12 个月。

临床试验结果：

FAS 分析集下临床试验期间术后 12 个月全因死亡率为 2.5%，双侧 95%CI(Kaplan-Meier 法) [0.8%,7.6%]。PPS 分析 集下临床试验期间术后 12  个月全因死亡率为 2.6%，双侧  95%CI(Kaplan-Meier 法) (0.9%,7.9%)。均满足目标值的要求。

次要评价指标：瓣膜置换术后即刻器械成功率 99.2%； 瓣膜置换术后即刻手术成功率 98.3%。瓣膜功能、心功能改 善及生活质量改善对比基线均有所改善和提升。术后 12  个 月瓣膜功能改善情况： 瓣口面积从 0.68  ±0.22cm²扩大至 1.89±0.44  cm², 跨 瓣 压 差 从 54.01  ±20.72  mmHg   降至 10.17±4.25 mmHg。瓣膜反流轻度及以下占比 100%，瓣周漏 轻度及以下占比 97.2%、中度占比 2.8%、重度占比 0.0% 。 术后 12 个月心功能改善情况：心功能I/II 级从术前的 11.7% 增加至 93.9%，III/IV 级从术前的 88.3%降至 6.1%。术后 12 个月生活质量提升情况：从术前 270.91  ±115.73  分升高至 448.15±145.37 分。

安全性评价：术后即刻、出院前、术后 30  天全因死亡 率均为 0.8%、术后 6 个月的全因死亡发生率为 2.5%；术后 12 个月内心肌梗死发生率各随访点均为 0%；出院前、术后

30 天、术后 6 个月、术后 12 个月卒中发生率分别为 5.9% 、 5.9% 、6.0% 、6.1%； 出院前、术后 30 天、术后 6 个月、术 后 12 个月严重出血发生率均为 2.5% 、2.5% 、2.6% 、2.6%； 出院前、术后 30 天、术后 6 个月、术后 12 个月急性肾损伤 发生率 0.8% 、0.8% 、0.9% 、0.9%；术后即刻、出院前、术 后 30  天、术后 6 个月、术后 12 个月主要不良心脑血管事 件 (MACCE  定义为死亡、致残性卒中、心肌梗死、心律失 常、传导阻滞、永久起搏器植入、再次主动脉瓣手术（介入 或外科治疗）)发生率分别为 30.0%、47.5%、49.2%、51.7%、 54.2%； 出院前、术后 30 天、6 个月、12 个月永久性起搏器 植入发生率分别为 13.4% 、13.4% 、14.5% 、14.8%； 出院前、 术后 30 天、6 个月、12 个月传导阻滞和心律失常发生率分 别为 46.2% 、47.1% 、50.0% 、52.6%；术后即刻、出院前、 术后 30 天、6 个月、12 个月其他TAVI 相关并发症发生率分 别为 1.7% 、1.7% 、2.5% 、3.4% 、3.4%；术后即刻、出院前 手术相关血管并发症分别为 4.2% 、5.0%。

对年龄≥70  岁且不适合开展外科手术受试者临床试验结 果进一步分析显示，FAS 分析集下临床试验期间术后 12 个 月 全 因 死 亡 率 为 2.33% ， 双 侧 95%CI( 精 确 概 率 法)  [0.28%,8.15%]。PPS 分析集下临床试验期间术后 12 个月全 因死亡率为 2.41%，双侧 95%CI(精确概率法) [0.29%,8.43%]。 满足目标值的要求。

综上， 申请人提供的临床评价资料符合目前的临床审评 要求。

四、产品受益风险判定

受益：产品适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为 患有有症状的、钙化的、重度退行性自体主动脉瓣狭窄，不 适合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患 者。

风险：瓣膜植入的已知不良事件，如死亡、致残性卒中、 心肌梗死、心律失常、传导阻滞、永久起搏器植入、再次主 动脉瓣手术等。

申请人参照YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗 器械的应用》， 对该产品进行风险分析。对目前已知及可预 测风险采取了风险控制措施。经综合评价，在目前认知水平 上，认为该产品上市带来的获益/受益大于风险，为保证用械 安全，需在说明书中提示以下信息。

（一）注意事项

1.一般注意事项

（ 1 ） 经导管主动脉瓣膜置换术只能在具备紧急情况下 有条件能立即进行主动脉瓣外科手术及体外循环的医院中

进行。

（2）禁止将经导管主动脉瓣膜系统的任一部件接触有 机溶剂，例如乙醇等。

（3 ）禁止导管未进行排气处理便使用。

（4）禁止将瓣膜置于除存储和清洗溶液以外的其它溶 液中。

（5 ）禁止在存储和清洗溶液中添加任何抗生素或其它 物质，禁止在瓣膜上涂抹任何抗生素或其它物质。

（6）禁止瓣膜干燥，通过冲洗或浸泡保证瓣膜保持湿 润状态。

（7）禁止使用任何已经损坏的瓣膜，禁止试图修复受 损的瓣膜。

2.磁共振成像（MRI)

         MR 特定条

经导管主动脉瓣膜被标记为 MR 特定条件安全，符合以 下条件的患者可以在 MR 系统中安全的进行扫描：

（ 1 ）静磁场强度为 3T。

（2）最大空间梯度场为 2500 gauss/cm（25 T/m）或以 下。

（3 ）全身平均比吸收率（SAR）为 2  W/kg（正常工作 模式）。

根据非临床测试，在磁场强度为 3T，以及最大全身平均 比吸收率（SAR）为 2.9W/Kg  的条件下，进行 15 分钟的磁 共振扫描（MRI）时，瓣膜支架产生的温度升高不超过 4℃ , 瓣膜支架在 3T 静态磁场中扫描时， 当MRI 所要观察的区域

与植入物所在区域相同或接近时，MRI  成像质量会受到影 响。

尚未进行磁场强度除 3T  以外评估支架位移、扭矩、致 热和图像伪影的非临床试验。

3.植入前注意事项

（ 1 ）戊二醛会对皮肤、眼睛、鼻子和粘膜组织有刺激 作用。避免长时间接触或吸入戊二醛气体。若接触皮肤，立 即用水冲洗至少 15min。若溅入眼睛，立即用水冲洗 15min 并就医。

（2 ）瓣膜和存储溶液均无菌，存储液容器外部不是无 菌的，不能放入无菌区域内。

（ 3 ）在包装中取出输送系统时应轻拿轻放， 在包装中 取出导管时应避免导管扭结。

（4）经导管主动脉瓣瓣膜系统仅供一次性使用，禁止 再次重复使用、再次加工处理或再次灭菌后使用。

（ 5 ）谨慎选择瓣膜规格，瓣膜规格选择不合适会导致 不良事件。

4.植入过程中注意事项

（ 1 ）植入前，瓣膜需在生理盐水中充分浸润。

（2 ）清洗过程中，禁止使用任何物体接触瓣膜的生物 组织。

（ 3 ）若在装载过程中外管损坏或无法关闭， 需替换整

个输送系统。禁止使用外管已损坏的输送系统。

（4） 防止手套粉末对瓣膜、存储溶液、清洗溶液、装 载工具和输送系统的污染。

（ 5 ）已植入病人体内的瓣膜，禁止尝试采用输送器回 收瓣膜。

（ 6 ）当装载有瓣膜的输送器进入人体后，确保导引导 丝伸出锥形头，请勿在无导丝牵引的情况下，推送输送器。

（ 7 ）一旦释放开始，建议不要对瓣膜进行回收。否则 可能会造成主动脉瓣根部损伤、冠状动脉损伤、心肌损伤、 血管并发症、瓣膜功能障碍（包括器械位置不当）、栓塞、 中风和/或外科手术。

（ 8 ）一旦释放完成，建议不要对瓣膜进行重新定位。 已释放瓣膜的重新定位可能会造成主动脉瓣根部损伤、冠状 动脉损伤、心肌损伤、血管并发症、瓣膜功能障碍（包括器 械位置不当）、栓塞、中风和/或外科手术。

（ 9 ）撤除输送器前需确保瓣膜已全部释放， 输送器上 球囊已恢复到释放前位置，撤除输送器后须检查输送器各部 件是否完整。

（ 10）若输送器移除时遇到阻力，禁止强力撤除。须明 确阻力原因，做针对性处理。

5.植入手术后注意事项

（ 1 ）术后，根据需要为病人提供适当抗生素用于预防

感染。

（2）术后，根据医生意见提供抗凝和/或抗血小板治疗。

（ 3 ）大量造影剂可能造成肾功能衰竭。术前，测量病 人肌酸酐水平；术中，控制造影剂用量。

（4）手术在 X 射线透射中进行。X 射线透射对皮肤存 在辐射损伤的风险。

（5 ）输送器或导引导丝应避免二次经过刚植入的瓣膜， 如必须，则应小心操作以防止损坏瓣叶。

（6）术后，病历中注明医生和患者联系的信息。

（二）禁忌证

本产品对以下情况的病人禁忌使用：

1.对钴镍铬钼合金、造影剂及相关成分过敏或抵抗者。 2.无法接受抗凝或抗血小板治疗的患者。

3.感染性心内膜炎活动期或其它活动性感染。 4.先天单叶瓣。

5.左心室内血栓、左心室流出道梗阻。

综合评价意见

该 产 品 属 于 创 新 医 疗 器 械 （创 新 审 查 受 理 号 ： CQTS2100036）。申请人的注册申报资料符合现行要求。依 据 《医疗器械监督管理条例》（国务院令第 739  号）、《医 疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第 47  号） 等相关医疗器械法规与配套规章，经对申请人提交 的注册申报资料进行系统评价， 申报产品符合安全性、有效 性的要求，符合现有认知水平，建议准予注册。

2024 年 8 月 9  日