抗 PD-L1 (SP142)兔单克隆 抗体试剂体外诊断试剂产品注册技术审评报告

体外诊断试剂产品注册技术审评报告 

产品中文名称：抗 PD-L1 (SP142)兔单克隆 抗体试剂（免疫组织化学法） 

产品管理类别：第三类 

申请人名称 ：罗氏诊断公司 Roche Diagnostics GmbH 

国家药品监督管理局 

医疗器械技术审评中心

目 录  

基本信息.........................................................................................................3 

一、申请人名称 ........................................................................................3 

二、申请人住所 ........................................................................................3 

三、生产地址.............................................................................................3 

产品审评摘要.............................................................................................4 

一、产品概述.............................................................................................4 

二、临床前研究摘要 ................................................................................6 

三、临床评价摘要 ..................................................................................18 

四、风险分析及说明书提示 ..................................................................23 

综合评价意见...........................................................................................26 

基本信息   

一、申请人名称  

罗氏诊断公司 Roche Diagnostics GmbH 

二、申请人住所 

Sandhofer Strasse 116 68305 Mannheim GERMANY 

三、生产地址  

1910 E. Innovation Park Drive Tucson AZ 85755 USA

产品审评摘要  

一、产品概述  

（一）产品主要组成成分  

重组兔单克隆抗体（克隆号：SP142），抗体使用含载体 蛋白、叠氮化钠、EDTA 和 Brij-35 的 Tris 缓冲溶液稀释。 

具体内容如下： 

该产品是一种从细胞纯化培养液上清液中生产获得的 重组兔单克隆抗体。一支 5mL VENTANA PD-L1（SP142）Assay 分液器含有约 36 μg 的兔单克隆抗体。抗体使用含有 0.3% 载体蛋白和 0.05 %叠氮化钠（一种防腐剂）、0.01 M EDTA 和 0.05% Brij-35 的 0.05 M Tris 缓冲溶液稀释。该试剂的 总蛋白浓度约为 3 mg/mL。特异性抗体浓度约为 7 μg/mL。 

（二）产品预期用途  

该产品用于定性检测福尔马林固定、石蜡包埋的组织切 片中的程序性死亡配体-1（PD-L1）蛋白表达水平。用于辅 助识别采用 TECENTRIQ®（阿替利珠单抗）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，阈值为任何染色强度的≥50% TC（PD-L1 表达肿瘤细胞百分比）或任何染色强度的≥10% IC（PD-L1 表达肿瘤浸润性免疫细胞占肿瘤区域面积的比例）。 

（三）产品包装规格  

50 测试/盒

（四）产品检验原理  

抗 PD-L1 (SP142)兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法） 是一种免疫组织化学检测，利用抗 PD-L1 兔单克隆一抗识别 并检测 PD-L1 蛋白。该检测由 Roche/Ventana Medical  Systems, Inc.（Ventana）和 Roche/Genentech 共同开发， 用于鉴别最有可能对 TECENTRIQ®（阿替利珠单抗）治疗响 应的患者。 

PD-L1 是一种跨膜蛋白，可通过与其两个受体程序性死 亡-1（PD-1）和 B7.1 结合，下调免疫应答。PD-1 是一种在 T 细胞活化后表达于 T 细胞的抑制性受体，在慢性刺激（如 慢性感染或癌症）状态下持续激活。PD-L1 与 PD-1 结合后， 抑制 T 细胞增殖、细胞因子产生和细胞凋亡程序，导致 T 细 胞功能失活或衰竭。B7.1 是在抗原呈递细胞和活化 T 细胞上 表达的一种分子。PD-L1 与 T 细胞和抗原呈递细胞上的 B7.1 结合后，下调免疫应答反应，包括抑制 T 细胞活化和细胞因 子生成。已在免疫细胞和肿瘤细胞检测到 PD-L1 表达，另据 报道，肿瘤细胞上的 PD-L1 异常表达会阻碍抗肿瘤免疫，导 致免疫逃逸。因此，阻断 PD-L1/PD-1 通路是重新激活被肿 瘤微环境中 PD-L1 表达抑制的肿瘤特异性 T 细胞免疫的一个 极具潜力的治疗策略。在多种癌症中报告了肿瘤细胞或肿瘤 浸润免疫细胞（IC）中的 PD-L1 表达与 PD-L1/PD-1 检查点 抑制剂的临床治疗获益之间的相关性。

抗 PD-L1 (SP142)兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法） 是一种兔单克隆一抗，可与石蜡包埋组织切片中的 PD-L1 蛋 白特异性结合。这种特异性抗体可通过 DAB 染色液（OptiView  DAB IHC Detection Kit）联合 DAB 染色增强液（OptiView  Amplification Kit）显色，以进行可视化观察。欲了解更 多信息，请参见相应的 DAB 染色液（OptiView DAB IHC  Detection Kit）和 DAB 染色增强液（OptiView Amplification  Kit）试剂盒的说明书。 

二、临床前研究摘要  

（一）主要原材料  

1.主要原材料的选择 

本产品的主要原材料为兔单克隆抗体。

该抗体为外购方式获得，申请人制定了主要原材料质量 标准，对主要原材料的标识、外观等进行了验证，并测定了 主要原材料的滴度，检验主要原材料是否合格。 

2.质控设置情况 

兔单克隆阴性质控抗体

必须为每个标本运行匹配的阴性试剂质控切片，以辅助 结果解读。兔单克隆阴性质控抗体（阴性试剂质控抗体）与 该检测特异性匹配，并用于替代一抗以评估非特异性染色。 阴性试剂质控品的染色程序应与一抗孵育期相同。使用不同 的阴性质控试剂，或未使用推荐的阴性质控试剂可能会导致错误的结果。 扁桃体组织质控 每次染色运行必须包含组织质控。推荐良性人体扁桃体 组织作为质控组织。质控组织应尽快固定，并使用与患者组 织相同的方式处理。该组织可以监测从组织制备到染色的所 有分析步骤。扁桃体组织包含 PD-L1 蛋白的阳性和阴性染色 成分，因此适合作为组织质控品。阳性和阴性染色组织成分 可用于验证检测功能正常。 

（二）生产工艺及反应体系研究  

申请人通过对试剂主要生产工艺的研究，确定了最佳生 产工艺。申请人生产了两个批次试剂，以表明试剂的生产过 程可在要求的参数范围内生产出符合规格的产品，并且是一 致的可以重复生产的产品。 

申请人分别对反应体系中的细胞前处理时间、抗体孵育 时间、复染时间等条件进行筛选和优化，通过参数测试的可 行性研究，确定了最佳的反应体系。 

（三）分析性能评估  

本产品分析性能评估内容包括：免疫反应性、特异性、 精密度、组织厚度、读片者精密度和外部重复性研究。 

1.免疫反应性研究： 

1.1 正常组织免疫反应性研究（特异性）

在正常组织免疫反应性研究中，申请人检测了 33 种正常组织的免疫反应性（特异性）。33 种正常组织的免疫反应 性（特异性）总结如下表 1 所示。

表 1 正常组织免疫反应性（特异性）总结

a 任何强度的免疫细胞染色 

b 局灶免疫细胞染色 

c 在 1/3 小脑、1/3 睾丸组织和正常扁桃体质控品中观察到局灶性 DAB 斑点 

d 1/3 胰腺和 1/3 脑垂体组织可见核染色 

1.2 肿瘤组织的免疫反应性研究（灵敏度）： 

在肿瘤组织的免疫反应性研究中，申请人对 51 种组织 54 个样本进行了检测。肿瘤组织免疫反应性（灵敏度）研究总结如下表 2 所示。 

表 2 肿瘤组织免疫反应性（灵敏度）研究总结

a 任何强度的免疫细胞或肿瘤细胞染色 

b 肿瘤细胞和免疫细胞染色无法区分

2. 特异性研究 

申请人在以下不同的条件下孵育同一批抗体：无肽，无 关的非特异性肽，或包含抗体结合表位的不同浓度的特异性 肽。这些孵育的溶液均代表了抗体最优浓度的 1/2，因为抗体已用肽溶液或单独的缓冲液按 1∶1 比例稀释。免疫组化染色结果表明，高摩尔浓度特异性肽对抗体的染色具有完全抑制作用。非特异性肽对抗体染色没有影响。 

对具有不同 PD-L1 蛋白表达水平的 4 种细胞系的全细胞 裂解液进行了免疫印迹（Western Blot）分析。基于 PD-L1 （SP142）的免疫组化染色，选择了用于该研究的细胞系。 免疫印迹结果表明这四个细胞系中观察到的 PD-L1 蛋白质的 相对水平与通过 IHC 染色确定的 PD-L1 蛋白质表达水平以及 PD-L1 的 mRNA 表达水平相关。未在任何全细胞裂解物中观察 到非预期染色或背景染色。 

3. 精密性研究 

申请人采用三批试剂盒进行了仪器、抗体和检测试剂批 次间检测，采用一批试剂盒分别进行日内、日间、平台内和 平台间的检测。 

重复性和中间精密度 

已完成 VENTANA PD-L1 (SP142)检测对 NSCLC 标本染色 的研究，可表明： 

日内重复性：每例 NSCLC 标本包含 5 份重复切片，一日 内在单个BenchMark ULTRA仪器上使用VENTANA PD-L1（SP142） 检测进行染色（一天一次），并评估 PD-L1 TC 和 IC 表达。 样本组包括了每个 TC 和 IC 检测水平下一定 PD-L1 表达范围 内的 24 例 NSCLC 样本。

日间精密度-每例 NSCLC 标本包含 10 份切片，在 5 个非 连续日内在单个BenchMark ULTRA仪器上使用VENTANA PD-L1（SP142）检测染色。样本组包括了每个 TC 和 IC 检测水平 下一定 PD-L1 表达范围内的 24 例 NSCLC 样本。 

仪器、抗体和检测试剂批次精密度-每例 NSCLC 标本至 少包含 9 份切片，使用 VENTANA PD-L1（SP142）检测进行染 色，分别使用 3 个批次的 VENTANA PD-L1（SP142）抗体、3 对配对批次 OptiView DAB IHC 检测试剂盒和 OptiView 扩增 试剂盒在 3 台 Benchmark ULTRA 仪器上进行。样本组包括了 每个 TC 和 IC 检测水平下一定 PD-L1 表达范围内的 18 例 NSCLC 样本。

平台内精密度 - 使用三台 Benchmark ULTRA、三台 BenchMark XT 和三台 BenchMark GX 仪器，通过抗 PD-L1  (SP142)兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）对每个 NSCLC 标本的 2 个重复切片进行染色。样本组包括了每个 TC 和 IC 检测水平下一定 PD-L1 表达范围内的 10 例 NSCLC 样本。相 对每个平台的标本模式计算一致率。

对所有切片进行设盲和随机化研究，然后评估 PD-L1 TC 或 IC 表达水平。结果总结见表 3 和表 4。 表 3 PD-L1 (SP142)抗体对 NSCLC 标本（PD-L1 表达≥50% TC）

染色的重复性和中间精密度

a 双侧 Wilson 评分法置信区间（CI） 

表 4 PD-L1 (SP142)抗体对 NSCLC 标本（PD-L1 表达≥10% IC） 

染色的重复性和中间精密度

a 双侧 Wilson 评分法置信区间（CI） 

平台间一致性 

PD-L1 表达≥50% TC 或≥10% IC（21 例 PD-L1≥50% TC 或≥10% IC，以及 23 例 PD-L1<50％ TC 和<10％ IC）的 44 个 NSCLC 标本的单张切片在一台 Benchmark ULTRA（参考平 台）、一台 BenchMark XT 和一台 BenchMark GX 仪器上用 PD-L1  (SP142)抗体染色。 

所有切片使用盲法和随机化进行研究，然后使用针对 NSCLC 的 VENTANA PD-L1（SP142）检测评分算法进行评估。 结果总结于表 5。 表 5 NSCLC 标本（PD-L1 表达≥50% TC 或≥10% IC）PD-L1  (SP142)

抗体染色的平台间一致性

a 双侧 Wilson 评分法置信区间（CI）

4. 组织厚度研究 

申请人使用 NSCLC 标本评估组织厚度。用 VENTANA PD-L1 （SP142）检测对 3、4、5、6 和 7 微米处的重复切片进行染 色，并评估 PD-L1 TC 和 IC 表达。样本组包括了每个 TC 和 IC检测水平下一定PD-L1表达范围内的至少8例NSCLC样本。 

所有组织厚度均显示了适当的 PD-L1 特异性染色和可接 受的 VENTANA PD-L1（SP142）检测试剂染色背景水平。在检测的厚度范围内，所有切片均未显示 PD-L1 TC 或 IC 表达水 平的变化。使用 VENTANA PD-L1（SP142）检测染色时，NSCLC 标本应切为 4 微米厚。 

5．读片者精密度研究 

申请人为了评估读片者间和读片者内精密度，3 名病理 学家评估了 80 例经 VENTANA PD-L1（SP142）检测染色的独 立 NSCLC 标本。使用 NSCLC 的 VENTANA PD-L1（SP142）检测 评分算法评估 PD-L1 表达前，标本均使用盲法和随机化进行 研究。读片者对所有标本进行两次评分，两次阅片间隔至少 两周。读片者之间和每名病理学家读片之间的一致率总结于 表 6 中。 

表 6 NSCLC 标本（PD-L1 表达≥50% TC 或≥10% IC）PD-L1  

(SP142)抗体染色的读片者精密度

CI = 置信区间 

6．外部重复性研究 

申请人进行了 VENTANA PD-L1（SP142）检测的实验室间可重复性研究，以证明该检测试剂盒测定 NSCLC 组织标本中 PD-L1 状态的可重复性。28 例有 PD-L1 表达的独立 NSCLC 标 本在跨越至少 20 天的每个 5 个非连续日内，在 3 个外部实 验室进行染色。染色前，对切片进行设盲和随机化研究。在 每个研究中心，由 2 名病理学家（读片者）使用 VENTANA PD-L1 （SP142）检测的 NSCLC 评分算法独立评估染色切片。结果总结于表7。 

表 7 NSCLC 标本（PD-L1 表达≥50% TC 或≥10% IC）抗 PD-L1  (SP142)兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）染色的实验 

室间可重复性

a 双侧 Wilson 评分法置信区间（CI） 

（四）阳性判断值或参考区间研究  

在一项 III 期、开放性、多中心、随机研究 GO29431 （IMpower110）中评价了阿替利珠单抗在根据 VENTANA PD-L1 （SP142）测定 PD-L1 表达≥1% TC（PD-L1 染色≥1%的肿瘤 细胞）或≥1% IC（PD-L1 染色的肿瘤浸润免疫细胞覆盖≥1% 的肿瘤区域）的未经过化疗治疗的初治转移性 NSCLC 患者中 的有效性和安全性。 

主要终点为总生存期（OS）。在 OS 中期分析时，PD-L1 高表达患者（不包括 EGFR 突变或 ALK 重排患者）（n=205） 中，与化疗组（B 组）相比，随机分配至阿替利珠单抗组（A 组）的患者的 OS 出现具有统计学意义的改善。 

以上研究表明如果 PD-L1 表达≥50% TC 或≥10% IC 则 应判定标本存在 PD-L1 高表达。 

（五）稳定性研究  

申请人对试剂盒的稳定性研究包括实时稳定性，开瓶稳 定性和机载稳定性研究。 

实时稳定性:使用三批 2℃～8℃保存的试剂盒，分别在 第 0、6、14、20、26、26 个月取出检测不同样本，包括非小细胞肺癌、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌、肾细胞癌、卵巢 癌和扁桃体组织，结果符合接收标准。因此确定申报产品的 货架稳定性为：2～8℃保存，有效期 24 个月。

开瓶稳定性：由于试剂瓶的物理特性，该产品的开瓶稳 定性与未开瓶产品的稳定性相同，即 2～8℃保存，有效期 24 个月。 

机载稳定性：一个批次的试剂盒进行机载稳定性研究， 将该试剂置于 45℃下连续暴露 171 小时（7 个连续日）后样 本仍能保持稳定。结果显示机载稳定性为 7 天(基于 45℃稳 定性数据)。 

三、临床评价摘要  

本产品为伴随诊断试剂，是罗氏诊断与罗氏制药共同开 发的产品。本次申请提交的临床试验，即为共同开发的临床 试验包括 IMpower110 国际多中心临床试验。申请人另外提 供了中国境内完成的国内病理医生读片一致性研究。 

1. IMpower110 

在 IMpower110（NCT02409342）中研究了抗 PD-L1 (SP142) 兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）的性能，这是一项 III 期、多中心、国际、随机化、开放性试验，纳入 572 例既往 未接受过转移性疾病化疗的 IV 期 NSCLC 患者，包括携带 EGFR 突变或 ALK 重排的患者。该研究旨在评估 TECENTRIQ 相对于 由铂类药物（顺铂或卡铂，由研究者酌情决定）联合培美曲塞（非鳞状疾病）或吉西他滨（鳞状疾病）组合化疗的安全 性和疗效。 

使用 VENTANA PD-L1（SP142）Assay 对患者标本进行染 色，并评估染色可接受性和 PD-L1 表达。患者标本为来自活 检（66.0%）、切除（15.7％）或其他类型（18.3%）的 FFPE NSCLC 组织；72.4%来自原发性肿瘤，27.6%来自转移性肿瘤。 

表 8 描述了 VENTANA PD-L1（SP142）Assay 在评估研究 中的所有 NSCLC 受试者中的总体染色可接受率。还报告了 PD-L1 染色切片的形态学可接受率和背景染色可接受率。在 共计 2909 例受试者中，65 例受试者的样本未能通过初始染 色尝试。重复染色时，65 例受试者中有 15 例的结果仍不可 接受（14 例由于不可接受的阴性试剂质控品，1 例由于不可 接受的形态学结果）。VENTANA PD-L1（SP142）Assay 显示出 较高的初始（即，初始染色-通过）和最终总体染色可接受 率：分别为 97.8%和 99.5%。背景染色和形态的初始和最终 可接受率均大于 99%。 

表 8 在 IMpower110 中 VENTANA PD-L1（SP142） Assay 对NSCLC 染色的性能特征

a 双侧 Wilson 评分法置信区间（CI） 

b 初始染色尝试  

c 最终染色尝试 

IMpower110 研究评价了阿替利珠单抗在未经化疗的转 移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。基于抗 PD-L1 (SP142) 兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法），患者的 PD-L1 表达 ≥1％ TC（≥1％的肿瘤细胞 PD-L1 染色）或≥1％ IC（PD-L1 染色的肿瘤浸润免疫细胞覆盖≥1％的肿瘤区域）。

总共 572 例患者以 1:1 的比例随机分配接受阿替利珠单 抗（A 组）或化疗（B 组）。每 3 周静脉输注阿替利珠单抗 1200  mg 固定剂量，直到研究者评估其已丧失临床获益或出现不可 接受的毒性。根据性别、ECOG 体能状态、组织学以及 TC 和 IC 的 PD-L1 肿瘤表达对随机分组进行分层。

如果患者有自身免疫性疾、在随机化前 28 天内接受过 减毒活疫苗接种、在随机化前 4 周内接受过全身性免疫刺激 剂给药或在随机化、活动性或未经治疗的 CNS 转移前 2 周内 接受过全身性免疫抑制剂给药或未经治疗或皮质类固醇依 赖性脑转移的病史，则将其排除。在第 1 周期第 1 天后的前 48 周内，每 6 周进行一次肿瘤评估，此后每 9 周进行一次。

治疗组之间 PD-L1 表达≥1％ TC 或≥1％ IC 且无 EGFR 突变或 ALK 重排的患者（n = 554）的人口统计信息和基线 疾病特征良好平衡。中位年龄为 64.5 岁（范围：30 至 87）， 70％的患者是男性。大部分患者是白人（84%）和亚裔（14%）。— 21 — 大多数患者为目前吸烟者或既往吸烟者（87％），患者基线 ECOG 体能状态为 0（36％）或 1（64％）。总体而言，69％的 患者患有非鳞状疾病，31％的患者为鳞状疾病。高 PD-L1 表 达（PD-L1≥50% TC 或≥10% IC）且无 EGFR 突变或 ALK 重排 的患者（n=205）的人口统计信息和基线疾病特征基本代表 了广泛的研究人群，并且治疗组之间良好平衡。

主要终点为总生存期（OS）。中期 OS 分析时，在 PD-L1 高表达患者（不包括 EGFR 突变或 ALK 重排的患者）（n=205） 中，随机分配接受阿替利珠单抗的患者（A 组）与化疗（B 组）相比，OS 具有统计学显著改善（HR 为 0.59，95％ CI： 0.40，0.89；中位 OS 为 20.2 个月 vs 13.1 个月）。PD-L1 高 表达患者的中位生存随访时间为 15.7 个月。在对这些患者 进行更长时间随访（中位数：31.3 个月）的探索性 OS 分析 中，相对于主要 OS 中期分析（20.2 个月），阿替利珠单抗组 的中位 OS 保持不变，而化疗组为 14.7 个月（HR 0.76，95％ CI：0.54，1.09）。中期分析的关键结果总结在表 9 中。 表 9 PD-L1 高表达≥50% TC 或≥10% IC 的患者的疗效总结 （IMpower110）

a 按性别和 ECOG 体能状态进行分层（0 vs. 1） 

PFS = 无进展生存期；RECIST = 实体瘤疗效评价标准 v1.1；CI = 置信区间； 

ORR = 客观缓解率；DOR = 缓解持续时间；OS = 总生存期；NE = 不可估计。

2. 国内病理医生读片一致性研究 

申请人在北京肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属 同济医院和南京大学医学院附属鼓楼医院进行了国内病理 医生读片一致性研究。选定 1 家参与本研究的临床试验机构 入组本次试验所需的所有福尔马林固定、石蜡包埋的组织标 本。切片后用考核试剂上机检测并判读，随后筛选出至少 120 张涵盖 PD-L1 不同表达水平的合格染色片。由 3 家临床试验 机构的 6 位经判读培训合格的病理医生（每家临床试验机构2 位病理医生，病理专业执业年限分别<5 年和≥5 年）将所 有至少 120 张染色片每人独立判读一次。对判读结果进行定 性统计分析，评价不同临床试验机构之间、及不同资历病理 医生之间判读的精密度。

基于纳入判读精密度试验标本的结果，将 3 家研究机构 病理医生按资历水平进行分组（高资历病理医生组和低资历 病理医生组），分别比较不同研究机构之间的判读精密度， 两组的总体符合率均大于 85%，95%CI 下限均大于 80%；平均 阴性符合率均大于 90%，95%CI 下限均大于 85%；关于平均阳 性符合率，高资历水平组为 81.5%，低资历水平组为 78.3%， 其 95%CI 下限分别为 72.8%和 68.8%；Kappa 值分别为 0.736  [95%CI: 0.628, 0.833]、0.693 [95%CI: 0.578, 0.797]。 结果显示不同临床试验机构之间的判读精密度较好。

对 3 家临床试验机构不同资历病理医生之间的判读结果 进行汇总分析，不同资历病理医生之间判读的总体符合率、 平均阴性符合率、平均阳性符合率均大于 90%，95% CI 均大 于 85%，Kappa 值为 0.880 [95%CI: 0.818, 0.930]。结果显 示同一临床试验机构内不同资历病理医生间的判读精密度良好。

综上所述，该产品临床试验资料对产品的临床性能进行 了较全面研究，临床试验符合要求。

四、风险分析及说明书提示  

参照“ISO 14971:2012 医疗器械风险管理对医疗器械 的应用”标准，对本产品进行风险分析。经综合评价，本产 品的受益和风险总结如下： 

IHC 是一个多步骤的诊断过程，需要对选择合适的试剂、 组织选择、固定、处理、制备免疫组织化学切片和解读染色 结果进行专门培训。

组织染色取决于染色前组织的处理。不正确的固定、冻 存、解冻、清洗、干燥、加热、切片或被其他组织或液体污 染，均可能会产生假象、抗体捕获或假阴性结果。不一致的 结果可能是由于固定和包埋方法变化，或组织内固有的不规 则性造成的。

过度或不完全的复染可能会影响对结果进行正确解读。 

必须在临床病史、形态学和其他组织病理学标准的背景下，对存在任何阳性染色或无阳性染色的临床解读进行评估。 对于存在任何染色或无染色的临床解读，必须通过形态学检 测和系统水平质控品以及其他诊断性测试来进行补充。合格 病理学家有责任熟悉用于解读染色制备过程中的抗体、试剂 和方法。必须在经过认证的许可实验室中，且在病理学家的 监督下进行染色，病理学家负责检查染色切片，并确保阳性 和阴性质控品的充分性。

提供最佳稀释度的 VENTANA 抗体和试剂以供使用，请遵 循提供的说明。任何与推荐检测程序的偏差都可能会导致预— 25 — 期结果无效。必须合理地使用质控品并记录。 

本产品不适用于流式细胞仪，其性能特征尚未确定。

试剂在既往未经检测的组织中可能出现意外反应。

由于肿瘤或其他病理组织中抗原表达存在生物学差异，即使在受 检测组织组中也不可能完全排除意外反应的可能性。

感染乙型肝炎病毒并含有乙型肝炎表面抗原（HBsAg） 的人组织可能出现辣根过氧化物酶非特异性染色 

由于蛋白质或底物反应产物的非免疫结合，可能出现假 阳性结果。其也可能由假过氧化物酶活性（红细胞）、内源 性过氧化物酶活性（细胞色素 C）或内源性生物素（例如： 肝，脑，乳腺，肾）导致，这取决于所用免疫染色的类型。

与任何免疫组织化学检测一样，阴性结果意味着未检测到抗原，而不意味着受检测的细胞或组织中不存在抗原。 

该产品的风险管理计划已得到适当实施，并采取了适当的方法来获得生产和后期生产信息。在风险管理计划中提到 的适当研发时间点对风险文件进行了审查。通过风险分析， 确定其效益大于剩余的残余风险。 

尽管目前认为该产品的受益大于风险，但为保证用械安全，基于对主要剩余风险的防控，已在产品说明书中介绍了 该产品检验方法的局限性及使用中的注意事项。

综合评价意见 

本申报项目为境外第三类体外诊断试剂产品注册，属于 优先审批项目（编号：20180033）。申请人的注册申报资料 符合现行要求，依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令 第 680 号）、《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品 监督管理总局令 2014 年第 5 号）等相关医疗器械法规与 配套规章，经系统评价后，建议准予注册。鉴于本试剂是与 药物联合开发的伴随诊断试剂，其药品“阿替利珠单抗（泰圣 奇 Tecentriq）”在境内为附条件批准：在 5 年内完成“一项 在 PD-L1 高表达、未接受过化疗的 IV 期非鳞状或鳞状非小 细胞肺癌患者中比较阿替利珠单抗（抗 PD-L1 抗体）与含铂 双药化疗的 III 期随机研究（方案编号：ML42606）”。延续 注册时，该产品应同步提交相关研究资料，届时将依据此项 资料对产品进行再次评价。 

2021 年 06 月 17 日