受理号：CQZ2200923
医疗器械产品注册技术审评报告
产品中文名称：硅橡胶子宫药物支架系统 产品管理类别：第三类
申 请 人 名 称：易浦润（上海）生物技术有限公司
国家药品监督管理局 医疗器械技术审评中心
目 录
基本信息 3
一、申请人名称 3
二、申请人住所 3
三、生产地址 3
技术审评概述 4
一、产品概述 4
二、临床前研究概述 4
三、临床评价概述 6
四、产品受益风险判定 9
综合评价意见 13
基本信息
一、申请人名称
易浦润（上海）生物技术有限公司
二、申请人住所
中国（上海） 自由贸易试验区李时珍路 396 号 1 幢 4 楼 B 区 2401 室
三、生产地址
中国（上海）自由贸易试验区李时珍路 396 号 1 幢 2206 室（委托生产）
技术审评概述
一、产品概述
（一）产品结构及组成
该产品主要由硅橡胶子宫支架和输送系统组成。硅橡胶 子宫支架设计为膜片状，材料为硅橡胶，该支架中含有雌二 醇药物，支架标称药含量在 52mg/片-76mg/片。硅橡胶子宫 支架带有尼龙材质的尾丝。输送系统由手柄、定位块、外导 管、拉线组成。产品经环氧乙烷灭菌，一次性使用。货架有 效期 2 年。
（二）产品适用范围
该产品用于中、重度宫腔粘连患者进行宫腔镜宫腔粘连 松解术后的宫腔放置，辅助预防宫腔再粘连。
（三）型号/规格
S01、S02、S03、S04
（四）工作原理
该产品主要由硅橡胶子宫药物支架和输送系统组成。硅 橡胶子宫药物支架中含有雌二醇药物，支架在输送系统的辅 助下植入子宫，支架能够物理阻隔子宫前后壁，同时支架持 续释放低剂量的雌二醇，预期促进子宫内膜修复。
二、临床前研究概述
（一）产品性能研究
申请人参考 YY 0334、《中华人民共和国药典》等， 申请 人提供了产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编 制说明，在产品技术要求中对外观、尺寸、硅橡胶物理性能、 硅橡胶化学性能、模拟使用、药物鉴别、药含量和含量均匀 度、有关物质、释放度、环氧乙烷残留、溶剂残留、无菌 、 细菌内毒素等各项性能进行了验证，结果表明产品符合设计 输入要求。
（二）生物相容性
按人体接触性质分类，支架属于与组织持久接触的植入 器械；输送系统与组织短时接触。申请人按照 GB/T 16886.1 《医疗器械生物学评价 第 1 部分：风险管理过程中的评价 与试验》的要求进行了生物学评价，结果表明产品的生物相 容性风险可接受。
针对支架进行了热原、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、 细胞毒性、致敏反应、皮内刺激、阴道刺激、植入、遗传毒 性、溶血、热原、生殖和发育毒性等试验，针对输送系统部 分进行了热原、全身急性毒性试验、细胞毒性试验、皮内反 应试验、皮肤致敏试验以评价硅橡胶子宫药物支架系统的生 物相容性。
同时对药物支架植入物部分进行了可浸提物化学表征 和毒理学风险评估， 结果均表明产品的生物相容性风险可接 受。
（三）灭菌
该产品无菌状态提供，采用环氧乙烷灭菌。申请人提供 了灭菌确认报告， 证明无菌保证水平为 10-6，灭菌后产品性 能符合要求。
（四）产品有效期和包装
申请人提交了实时稳定性验证方案及报告，测试条件 25℃±2℃, 湿度 60% ± 10%RH，24 个月。产品在 T0 时刻与 第 24 个月数据显示药物稳定性可接受。同时提交了产品包 装性能验证。
（五）动物研究
为考察支架体内植入后的安全性和有效性，使用大鼠和 山羊为动物模型进行了原位植入的研究。
1.通过组织病理切片等分析支架原位植入后的安全性。
2.建立大鼠宫腔粘连的病理模型，评价植入后试验组和 各对照组的宫腔粘连的程度。
3.动物试验为药代动力学及局部组织药物代谢研究，考 察药物释放曲线。
4.在山羊体内子宫原位植入支架的药代动力学研究。
三、临床评价概述
申请人选择临床试验路径进行临床评价，临床试验的目 的为评价申报产品在临床使用的安全有效性。临床试验采用 前瞻性、多中心、随机对照、优效性设计。对照组放置 Foley
球囊导尿管+宫腔用交联透明质酸钠凝胶+雌孕激素序贯治 疗/连续用药治疗。入组受试者为中重度宫腔粘连且进行 TCRA（宫腔镜下宫腔粘连分离术）术后患者。
该临床试验在 4 家临床机构开展，计划入组 246 例受试 者，实际入组 248 例受试者，其中 FAS 集、SS 集 248 例（试 验组与对照组分别 124 例），PPS 集 231 例（试验组 120 例， 对照组 111 例）。
临床试验的主要有效性评价指标为防止术后粘连有效 率（采用 AFS 宫腔粘连评分标准、术前及术后 60 天宫腔镜 评估粘连评分、AFS 总分较术前减少≥4 分者确定为有效）， 术前及术后 60 天子宫内膜厚度变化值（在排卵期进行 B 超 检查、术后 60 与基线的差值）；次要评价指标为支架植入手 术即刻成功率，术后 60 天宫腔镜评估宫腔形态、输卵管开 口状态,术后 60 天的月经改善率（PBAC 评分），术后 180 天 及 365 天妊娠率，术后 180 天及 365 天再次发生粘连而造成 的 TCRA 次数；安全性评价指标为术后 24 小时内、72 小时内、 14 天、30 天、60 天的雌二醇血药浓度，肝功能和凝血、血 常规、尿常规、心电图，术后异常出血、疼痛情况，生殖道 感染，不良事件情况。
临床试验结果：主要有效性评价指标：减少术后粘连有 效率在 FAS 集中试验组为 92.74%，对照组为 52.42%，两组 有效率差值及 95%CI 为 40.32%（ 30.42%，50.23%）；PPS 集
中试验组为 93.33%，对照组为 58.56%，两组有效率差值及 95%CI 为 34.77%（ 24.58%，50.23%，44.97%），优效性假设 成立。次要评价指标：支架植入手术即刻成功率为 100%；术 后 60 天子宫内膜厚度试验组 8.58 ± 7.43mm，对照组 4.87 ± 2.49mm，差异具有统计学意义（P<0.01）；两组术后 60 天子 宫内膜厚度比筛选期都增厚，试验组为 4.31 ± 7.46mm，对照 组为 0.75 ± 2.73mm， 两组之 间 的 差 异 具 有 统计 学 意 义 （P<0.01）；术后 60 天宫腔镜评估宫腔形态，两组之间差异 具有统计学意义（ P<0.01），输卵管口状态两组无明显差异 （P>0.05）；术后 60 天月经改善率试验组为 56.67%，对照组 为 39.64%，两者之间的差异具体统计学意义（P<0.01）；术 后 180 天、365 天妊娠率 FAS 集中试验组为 11.38%、31.71%， 对照组为 12.93%、25.42%，PPS 集中试验组为 11.67%、31.67%， 对照组为 12.61%、25.23%；两者之间的差异不具有统计学意 义（P>0.05）；术后 180 天、365 天再次发生粘连而造成 TCRA 手术次数试验组为 7 例、11 例，对照组为 9 例、20 例，180 天两者之间的差异不具有统计学意义（P>0.05），365 天两者 之间的差异具有统计学意义（ P<0.05）。安全性评价：术后 24 小时内、72 小时内、14 天的雌二醇血药浓度试验组高于 对照组，但在 14 天以后降至无差异水平；两组肝肾功能和 凝血、血常规、尿常规、心电图均无明显异常；两组术后 24 小时、72 小时、30 天和 60 天术后异常出血和疼痛的差异无
统计学意义；两组术后 30 天、60 天生殖道感染无明显差异； 不良事件和严重不良事件发生率两组之间无统计学意义，未 发现与器械相不良事件。
综上，临床评价资料符合目前临床审评要求。
四、产品受益风险判定
申请人对该产品进行风险分析。对目前已知和可预测风 险采取了风险控制措施，经综合评价，在目前认知水平上， 认为该产品上市带来的受益大于风险。为了保证用械安全， 基于对主要剩余风险的规避，需在说明书中提示以下相关风 险。
（一）产品适用范围
该产品用于中、重度宫腔粘连患者进行宫腔镜宫腔粘连 分离术后的宫腔放置，预防宫腔再粘连。
（二）警告
子宫内膜癌、乳腺癌风险提示如下文所示。 1.雌激素单独疗法
子宫内膜癌：有子宫的女性使用单用雌激素，未用孕激 素拮抗时，患子宫内膜癌的风险会上升。使用雌激素时，加 用孕激素可降低子宫内膜增生的风险，而子宫内膜增生可能 发展为子宫内膜癌。对于所有未确诊的持续性或复发性生殖 器异常出血病例，应采取适当的诊断措施，包括有指征时进 行定向和随机子宫内膜取样，以排除恶性肿瘤可能。
2.雌激素联合孕激素疗法
乳腺癌：女性健康倡议（WHI）雌激素联合孕激素疗法 子研究也表明，其患浸润性乳腺癌的风险也有所增加。在缺 乏可比较数据的情况下，应假定其他剂量的共轭雌激素+醋 酸甲羟孕， 以及雌激素和孕激素的其他组合和剂型也具有类 似的风险。
硅橡胶子宫药物支架系统仅供一次使用的产品，勿自行 灭菌重复使用。
在使用前，请仔细检查产品包装，不要使用包装开封或 破损的产品。
在使用前，请仔细检查产品有效期，不要使用已过期的 产品。
应由接受过本产品植入培训的有资质的专业医生来完 成手术操作。
在使用产品前，请仔细阅读产品说明书。注意说明书上 所有的警告内容和注意事项，否则，可能发生意外。
（三）禁忌证
以下种类的病人严禁使用本产品：
• 对雌二醇及其代谢物过敏者。
• 对硅橡胶类产品过敏者。
• 患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史。
• 患有或疑似患有雌激素敏感性肿瘤（如子宫内膜
癌）。
• 原因不明的阴道出血。
• 未治疗的子宫内膜增生过长。
• 有活动性静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞）史。
• 患有易栓症（如蛋白 C、蛋白 S 或抗凝血酶缺乏症）。
• 活动性或近期动脉血栓栓塞性疾病（心绞痛、心肌 梗塞）。
• 急性肝病或肝功能指标未能恢复正常的肝脏病史。
• 卜琳症。
• 已知或可疑妊娠。
• 急性血栓性静脉炎或血栓栓塞。
• 有胆汁郁积性黄疸史。
• 未明确诊断的阴道不规则流血。
• 哺乳期妇女。
• 肝肾功能不全。
• 子宫癌。
• 静脉炎。
• 胆囊疾病。
• 糖尿病。
• 子宫肌瘤。
本产品含有雌二醇，下列疾患应慎用本产品，只有在使 用本产品后对病人的益处超过可能产生的危害时才可使用：
• 哮喘。
• 心功能不全。 • 巅痫。
• 精神抑郁。
• 偏头痛。
• 良性乳腺疾病。
• 脑血管疾患。
• 冠状动脉疾患。
• 子宫内膜异位症。
• 血钙过高，伴有肿瘤或代谢性骨质疾患。
• 高血压。
• 妊娠时黄疸或黄疸史，雌二醇有促使肝损复发的危 险性。
• 急性、间歇性或复杂性肝的紫质症。
• 甲状腺疾患。
（四）注意事项
• 只有接受过子宫支架植入培训的有资质的医师才能 进行植入手术。
• 务必在支架植入 2 个月后去医院由专业的医生取出 支架。
• 取出支架后，在医生的指导下至少连续服用孕激素
5 天，推荐 20mg/d。
综合评价意见
申请人的注册申报资料符合现行要求。依据《医疗器械 监督管理条例》（国务院令第 739 号）、《医疗器械注册与备 案管理办法》（国家市场监督管理总局令第 47 号）等相关医 疗器械法规与配套规章，经对申请人提交的注册申报资料进 行系统评价， 申报产品符合安全性、有效性的要求，符合现 有认知水平，建议准予注册。
2024 年 7 月 30 日
