生物可吸收雷帕霉素洗脱冠脉支架系统

受理号：CQZ2300716

医疗器械产品注册技术审评报告

产品中文名称：生物可吸收雷帕霉素洗脱冠脉支架系统 产品管理类别：第三类

申 请 人 名 称： 上海微创医疗器械（集团）有限公司

国家药品监督管理局  医疗器械技术审评中心

目  录

基本信息 3

一、申请人名称 3

二、申请人住所 3

三、生产地址 3

技术审评概述 4

一、产品概述 4

二、临床前研究概述  5

三、临床评价概述 9

四、产品受益风险判定  9

综合评价意见  20

基本信息

一、申请人名称

上海微创医疗器械（集团）有限公司

二、申请人住所

中国（上海）自由贸易试验区张东路1601号

三、生产地址

中国（上海）自由贸易试验区牛顿路501号、中国（上海） 自由贸易试验区张东路1601号、中国（上海） 自由贸易试验 区张东路1661号E楼地下1层A区

技术审评概述

一、产品概述

（一）产品结构及组成

该产品由药物支架和输送系统组成。支架由支架基体、 显影标记、药物涂层三部分组成。其中支架基体材料为左旋  聚乳酸（PLLA），在支架近远端各有一个显影标记物，药   物涂层由雷帕霉素和外消旋聚乳酸（DL-PLA）组成,药物为  雷帕霉素，于支架外表面单面喷涂，剂量密度 4µg/mm，载   药量 43.33µg-154.66µg。输送系统为快速交换式球囊扩张导  管。辐照灭菌， 一次性使用。

（二）产品适用范围

适用于冠脉原发病变引致的缺血性心脏病患者，用 以改善冠状动脉腔内直径，病变长度小于25mm，参考血管直 径为2.5-4.0mm。

（三）型号/规格

表 1  产品型号/规格表

（四）工作原理

产品通过输送系统输送至靶病变后， 通过球囊充压 扩张支架，扩张原发冠状动脉血管狭窄，涂层中雷帕霉素药 物缓释释放， 目的是抑制平滑肌细胞过度增殖。外消旋聚乳 酸（DL-PLA）涂层载体和左旋聚乳酸（PLLA）支架基体可 逐步生物降解和吸收，最终代谢产物为二氧化碳和水。

二、临床前研究概述

（一）产品性能研究

1.产品技术要求研究

产品技术要求研究项目如表 2 所示。

表 2  产品技术要求研究项目摘要

2.产品性能评价

依据产品技术要求， 申请人提供了产品技术要求性能指 标的制定依据，并进行了相应的性能研究。产品性能评价还 包括应力应变分析、支架疲劳耐久性、涂层耐久性和微粒产 生、MRI兼容性研究、支架体外降解性能研究、支架体内外 降解性能相关性研究、药物涂层完整性、药物纯度、药物涂 层厚度、药物释放体内外相关性研究、与术中液体相容性等 药物涂层相关性能研究、支架主体和涂层关键材料的理化性 能研究、灭菌对支架聚合物影响研究、支架主体关键工序工 艺研究、药物涂层工艺研究、压握工艺研究、辐照灭菌等研 究，结果表明产品符合设计输入要求。

（二）生物相容性

该产品包括支架和输送系统两个部分，其中支架为植  入器械， 与循环血液长期接触，能够在人体进行降解；输  送系统为外部接入器械， 与循环血液短期接触。申请人依  据 GB/T 16886 系列标准进行了生物相容性评价，支架的生 物学试验包括血液相容性、细胞毒性、急性全身毒性、皮  内刺激、迟发型超敏反应、植入、遗传毒性、亚慢性毒

性；输送系统的生物学试验包括血液相容性、细胞毒性、

急性全身毒性、皮内刺激、迟发型超敏反应；支架系统的 热原生物学试验，并针对不同降解阶段的降解产物进行了 化学表征并提供了毒理学评价。综上，产品的生物相容性 风险可接受。

（三）灭菌

该产品无菌状态提供，采用辐照灭菌。申请人提供了灭 菌适用性、灭菌确认报告，证明无菌保证水平为 10-6，灭菌 后产品性能符合要求。

（四）产品有效期和包装

该产品储运温度为 2-8℃ , 货架有效期为 1 年。申请人 提供了有效期的验证报告，验证实验为实时老化验证，包括 产品稳定性验证、模拟运输试验验证、包装完整性验证。

（五）动物研究

为考察支架体内植入后的安全性和降解性，使用猪为 动物模型共进行了 3 项动物试验。

1.第 1 项动物试验为对照实验，通过冠状动脉造影、光 学相干断层扫描（OCT）和组织病理切片等分析支架植入  后的安全性。

2.第 2 项动物试验为评估降解性能和长期安全性的动物 试验，用冠状动脉造影、光学相干断层扫描（OCT）、组织病 理切片、凝胶渗透色谱法（GPC）等手段分析植入后聚合物 支架的长期安全性和降解性能，评估时间点包括 1D 、3D、

1M、3M、9M 、12M 、18M、24M、30M、36M、42M、48M，

评估终点主要包括内皮化程度、支架聚合物降解情况、血栓 形成情况等。

3.第 3 项动物试验为药代动力学及局部组织药物代谢研 究。

三、临床评价概述

申请人选择临床试验路径进行临床评价，临床试验的目 的为评价生物可吸收雷帕霉素洗脱冠脉支架系统的安全有 效性，提交了 FUTURE-II 随机对照研究和 FUTURE-III 单组 目标值研究。

（一）FUTURE-II

临床试验目的是评价申报产品用于扩大原发性冠状动 脉狭窄直径的临床有效性和安全性， 选择国内已上市 XIENCE  依 维 莫 司 洗脱 冠 状 动脉 支 架 系 统（国械 注进 20193130313 ）为对照器械。临床试验采用随机、平行对照、 非劣效设计。

1.试验方案

临床试验在 28 家临床机构开展，计划入组 430 例受试 者，实际入组 433 例受试者，其中，FAS 集试验组 215 例， 对照组 218 例；造影随访（QCA）试验组 188 例，对照组 191  例；QCA PPS 集试验组 184 例，对照组 186 例；SS 集试验 组 215 例，对照组218 例。

临床试验的主要有效性评价指标为 12  个月的病变节段 内晚期管腔丢失，主要次要终点为支架丝内膜覆盖百分比。 次要评价指标为 12 个月的靶病变失败（TLF，包括心源性死 亡、靶血管相关的心肌梗死及缺血驱使的靶病变血运重建）、 患者相关复合终点（PoCE，包括全因死亡、所有心肌梗死以 及任何血运重建）、器械成功（支架植入后术后目测残余狭窄 ＜30%且 TIMI3 级血流）、病变成功、临床成功、ARC 定义 的支架血栓事件、其他终点（死亡、心肌梗死、冠脉血运重 建、心绞痛事件、术后用药情况）；安全性评价指标为不良事 件率。 申请人提交了随访 3 年的报告，总随访时间为 5 年。

2.试验结果

（ 1 ）主要评价指标

主要终点分析（按病变）：QCAFAS 集中，试验组的 12   个月病变节段内晚期管腔丢失均值(±标准差）为0.17(±0.27） mm，对照组的 12  个月病变节段内晚期管腔丢失均值(±标  准差）为 0.18 (±0.37）mm ，95%置信区间为[-0.07, 0.06]mm   （ p<0.0001 ）； QCA  PPS   集 中， 试 验 组 的 主 要 终 点 为  0.17±0.27mm，对照组的主要终点为 0.19±0.37mm，95%置信  区间为[-0.07, 0.06]mm（p<0.0001 ）。非劣效假设成立。

主要终点分析（按受试者）：QCA FAS 集中，试验组的 12  个月病变节段内晚期管腔丢失均值(±标准差）为 0.17 (±0.27）mm，对照组的 12 个月病变节段内晚期管腔丢失均

值(±标准差）为 0.18  (±0.37）mm，95%置信区间为[-0.07, 0.06]mm （p<0.0001 ）；QCAPPS 集中，试验组的主要终点为 0.17±0.27mm，对照组的主要终点为 0.19±0.37mm，95%置信 区间为[-0.07, 0.06]mm  （p<0.0001 ）。非劣效假设成立。

主要次要终点分析（支架丝水平者）：试验组的支架丝内 膜覆盖率为99.3%（6817/6868），对照组为98.8%（7558/7653 ）， 差值 0.8%，95%置信区间为[-0.5%, 2.1%]（p<0.0001 ）。

（2）次要评价指标

12 个月的靶病变失败（TLF，包括心源性死亡、靶血管 相关的心肌梗死及缺血驱使的靶病变血运重建）试验组和对 照组分别为 1.9%和 3.2%，两组间无统计学差异。

患者相关复合终点（PoCE，包括全因死亡、所有心肌梗 死以及任何血运重建）试验组和对照组分别为 8.0%和7.9%， 两组间无统计学差异。

器械成功（支架植入后术后目测残余狭窄＜ 30% 且 TIMI3 级血流）试验组和对照组分别为 99.6%和 100%，两组 间无统计学差异。

病变成功试验组和对照组分别为 100%和 100%，两组间 无统计学差异。

临床成功试验组和对照组分别为 99.1%和 100%，两组间 无统计学差异。

ARC 定义的支架血栓事件试验组和对照组均为 0%，两

组间无统计学差异。

其他终点包括死亡、心肌梗死、冠脉血运重建、心绞痛 事件，试验组和对照组分别为 0%和 0.5%、0.9%和 0.5%、7.5% 和 7.4% 、7.0%和 6.9%，两组间均无统计学差异。

（3）安全性评价指标

术后 1 年试验组不良事件发生率为 69.3%，对照组不良 事件发生率为 68.8%，两组间无统计学差异。

（二）FUTURE-III

1.试验方案

临床试验在 61 家临床机构开展，入组 1205 例受试者， 其中，FAS 集 1204 例，PPS 集 1190 例，SS 集 1204 例。临 床试验的主要评价指标为 12  个月的靶病变失败，安全性评 价指标为 12 个月的不良事件发生率；次要评价指标为 12 个 月的器械成功、病变成功、临床成功、器械相关复合终点 （DoCE）发生率、受试者相关复合终点（PoCE）发生率、死 亡率、心肌梗死发生率、靶病变血运重建发生率、靶血管血 运重建发生率、任何冠脉血运重建发生率、ARC 定义支架血 栓发生率、心绞痛发生率。

2.试验结果

（ 1 ）主要有效性评价指标

主要有效性评价指标：FAS 集，靶病变失败率为 2.57%，

95%置信区间为[1.76%, 3.63%]，上限低于预设的目标值 6.6%；

PPS  集，靶病变失败率为 1.93%，95%置信区间为[1.23%, 2.89%]，上限低于预设的目标值 6.6%。假设成立。

（2）次要评价指标

FAS  集即刻器械成功、病变成功、临床成功分别为   99.92%、100%和 99.17%，12 个月的器械相关复合终点（DoCE） 发生率 1.92%，受试者相关复合终点（PoCE）发生率 4.01%，

死亡率 0.42%，心肌梗死发生率 1.01%，靶病变血运重建发 生率 0.92%，靶血管血运重建发生率 1.34%，任何冠脉血运 重建发生率 2.77%，ARC 定义支架血栓发生率 0.0%，心绞痛 发生率 11.57%。

PPS 集即刻器械成功、病变成功、临床成功分别为 100%、 100%和 99.16% ，12 个月的器械相关复合终点（DoCE）发生 率 1.93%，受试者相关复合终点（PoCE）发生率 4.03%，死 亡率 0.42%，心肌梗死发生率 1.01%，靶病变血运重建发生 率 0.93%，靶血管血运重建发生率 1.35%，任何冠脉血运重 建发生率 2.78%，ARC 定义支架血栓发生率 0.0%，心绞痛发 生率 11.47%。

（3）安全性评价指标

不良事件发生率为 71.84%，SAE 发生率为 19.35%，器 械相关严重不良事件发生率为 1.11%。

综上， 申请人提供的临床评价资料符合目前的临床审评 要求。

四、产品受益风险判定

该产品临床使用为适用人群带来的主要受益为改善有 症状冠状动脉疾病患者的管腔直径，主要风险包括 PCI 术中 常见的风险及术后支架内血栓、心肌梗死、死亡等事件。

根据申请人提供的申报资料，经综合评价，在目前认知  水平上，认为该产品的上市为适用人群带来的受益大于风险。 为保证用械安全，基于对主要剩余风险的规避，需在说明书  中提示以下信息。

（一）产品适用范围

适用于冠脉原发病变引致的缺血性心脏病患者，用以改 善冠状动脉腔内直径，病变长度小于 25mm，参考血管直径 为 2.5-4.0mm。

（二）警示及注意事项

1.支架植入术需在有条件能立即实施冠脉搭桥手术的医 院中进行。

2.不要和不同材料的支架合并使用。 3.不要使用乙碘或低碘类造影液。

4.产品不可与有机溶剂（如酒精）、去污剂等接触。

5.目前没有多个支架（3 个及 3 个以上）使用的临床数 据，暂时无法评估其临床安全性。

6.生物可吸收支架用于病变部位预先放射治疗的病人的 安全性和有效性还没有建立。

7.还没有试验证明使用动脉粥样硬化斑块切除器械（定 向冠脉内斑块切除导管，冠脉旋切导管）或激光成形术与生 物可吸收支架植入联合使用的安全性和有效性。

8.对于孕妇使用生物可吸收雷帕霉素洗脱冠脉支架系统 没有足够的临床试验。

9.对哺乳期妇女实施植入支架手术之前，应充分考虑植 入支架对哺乳期妇女的风险和受益。

10.还没有临床试验证实生物可吸收支架对于低于 18 岁 以下的未成年人的安全性和有效性。

11.已知有几种药物对雷帕霉素的代谢有影响，其他药物 的相互作用可以从已知的代谢效果中推测出来。雷帕霉素的 代谢受 cytochrome P450 IIIA4（CYP3A4）和 P-glycoprotein  的酶抑制作用。在决定对服用可能与雷帕霉素相互作用的药 物的病人植入生物可吸收支架，或对近期植入了生物可吸收 支架的患者药物治疗时，应考虑药物相互作用的潜在影响。 还没有试验证实药物相互作用对植入生物可吸收支架的安 全性和有效性的影响。

12.接受过肺移植的病人而口服雷帕霉素进行治疗的鲜 有报告。对血管而言，近期植入生物可吸收支架的雷帕霉素 的浓度可能比全身浓度高好几倍， 因此，应对生物可吸收支 架的存在而危害冠脉吻合术疗效的可能性给予考虑，在现有 的临床试验中尚未发现相关事件。

13.在肾移植患者中，病人的血清中的胆固醇和甘油三酸  酯会由于口服雷帕霉素而升高，并且有一些病例需要治疗， 这种效应存在浓度依存性。如果根据说明书进行使用， 因植  入生物可吸收支架而产生的雷帕霉素系统浓度将远远低于  口服雷帕霉素，但是这些浓度对血脂的长期影响还是未知数。

14.非临床测试表明，在下列条件下，生物可吸收支架可 安全地进行核磁共振检查（MRI）：（ 1 ）静态磁场强度不大于 3T；（2）空间磁场梯度不大于 36T/m；（3 ）在 3T 下，最大全 身平均比吸收率（SAR）为 2.0W/kg 或更低，持续 15 分钟的 扫描。非临床测试中，在静态磁场强度为 3T 的环境下，当磁 场空间梯度达到 6.808T/m 时，支架偏转角度为 1°; 在 0°-360°  范围内夹角每变换 10°测量，最大磁致扭矩为 1.25*10-5N*m， 小于重力引起的最大扭矩（5.52*10-4N*m）。非临床测试中， 在磁场强度为 3T 的环境中，在最大全身平均比吸率（ SAR） 为2.0W/kg 的条件下持续扫描 15 分钟，支架升温小于 1.17°C。 非临床测试中，在磁场强度为 3T  的环境中，支架长度方向 上产生的最大影响干扰支架轴线平行于主磁场时，最大伪影 宽度为 1.49mm；支架直径方向上产生的最大影像干扰为支 架轴线垂直于主磁场时，最大伪影宽度为 1.08mm；（伪影宽 度=（伪影尺寸-样品尺寸）/2)。临床测试中， 因测试因子有 差异，磁共振图像的质量可能会受到影响。

15.支架操作注意事项：（ 1 ）勿将支架从输送系统上取下

来——这会损伤支架和/或引起支架栓塞。支架系统要作为一 个整体进行操作；（2）植入之前不要碰触支架；（3 ）在输送 系统到达目标病变之前，不要回抽球囊；（4）操作时特别小 心不要以任何的方式将支架从球囊上脱离，这在将支架系统 从包装的盘管中取出、穿上导引导丝， 以及通过旋转式止血 阀的孔向前推进时尤其重要；（5 ）勿用手把持支架（如用手 指旋转装载在球囊上的支架），否则可能会使支架松动从而 导致支架脱载；（6）只能使用合适的方式扩张球囊。勿用气 体或其他任何气态物质扩张球囊，这会导致支架释放困难和 展开不均匀。

16.植入支架注意事项：（ 1 ）在支架释放之前不要提前扩 张球囊；（2）使用导引导管的内腔尺寸必须与支架系统匹配； （3 ）在支架完全扩开之前，不要回抽球囊，这会导致支架从 球囊上过早脱载；（4）在正常情况下，输送器充分扩开支架， 球囊不破裂，但当球囊加压后膨胀不一致，即球囊远端部分 远远超过支架部分的膨胀程度时，球囊远端部分对支架产生 的轴向剪切力会导致球囊拴住支架，需要外科手术取出。万 一球囊破裂，应撤出系统，如有必要，通过导引导丝交换一 个新的球囊导管来完成支架的扩张；（5 ）植入支架可能会引 起支架部分的远端和/或近端血管夹层，从而导致血管紧急闭 塞，需要借助其他介入治疗（CABG，进一步扩张，再次植入 支架及其他的介入治疗）；（6）支架在血管中没有到达正确的

病变部位之前，不要扩张支架（见注意事项——支架/系统回  撤注意事项）；（7）植入支架可能会累及侧支血管；（ 8 ）在球  囊扩张过程中应监视球囊压力，不要超过产品标签上标明的  球囊额定爆破压力，否则可能会导致球囊破裂，引起内膜损  伤和动脉夹层；（9）不要尝试用导引导管回拉未完全扩张的  支架，这可能会导致支架从球囊上脱载。整个系统要作为一  个整体回撤（见注意事项——支架/系统回撤注意事项）；（ 10） 支架取出方法（使用其他导丝，诱捕器和/或钳子）可能引起  动脉系统和/或血管穿刺部位额外损伤，引起的并发症可能包  括出血、血肿或假性动脉瘤；（ 11 ）确保支架完全覆盖病变部  位，保证支架与血管壁间没有缝隙；（ 12）植入过程中避免扭  转导管。

17.支架/系统回撤注意事项：在接近病变之前或支架植 入之前撤回支架系统的任何时候遇到任何异常阻力，都应将 整个系统作为一个整体撤出。当整个系统作为一个整体回撤 时：不要将输送系统缩回导引导管内；将导引导丝推送到尽 可能安全的冠脉血管末梢；旋紧止血阀， 以保证支架系统与 导引导管连为一体，将导引导管和支架系统作为一个整体回 撤。如果不按上述步骤操作，或对支架系统施加额外的力， 可能会导致支架脱落或支架或输送系统的损伤。如果为了接 下来的手术，需要将导引导丝保留在原病变位置，则将除导 丝外的其他系统作为整体一起回撤。

18.植入手术后注意事项：当血管内超声（IVUS）导管、 冠脉导引导丝或球囊导管穿过刚刚植入的支架时， 一定要小 心，以防破坏支架的结构。

（三）禁忌证

生物可吸收雷帕霉素洗脱冠脉支架系统对以下患者禁 止使用：对聚乳酸、铂、雷帕霉素及其衍生物过敏或抵抗者；

无法接受抗血小板或抗凝治疗的患者；对造影剂过敏患者； 病变血管直径＜2.5mm 或＞4.0mm；不能成功预扩张的严重  钙化病变和极度扭曲病变，支架无法进行准确的输送和展开； 无保护的左主干病变患者。

综合评价意见

该 产 品 属 于 创 新 医 疗 器 械 （创 新 审 查 受 理 号 ：  CQTS1600006）。申请人的注册申报资料符合现行要求。依据  《医疗器械监督管理条例》（国务院令第 739 号）、《医疗器械  注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第 47  号） 等相关医疗器械法规与配套规章，经对申请人提交的注册申  报资料进行系统评价，申报产品符合安全性、有效性的要求， 符合现有认知水平，建议准予注册。

2024 年 07 月 24  日